• РЕГИСТРАЦИЯ
Коронавирус. Последние новости

Коронавирус. Блеск и нищета высоких технологий

6 1896



О прогресса в разработке вакцины от коронавируса с научной точки зрения.

Коронавирус. Блеск и нищета высоких технологий.

Слов нет «высокие биомедицинские технологии» впечатляют. Их «беспредельные» возможности активно используются СМИ для поддержания «градуса сенсационности». Высокие технологии – «любимчики» тех, кто принимает решения в области здравоохранения. По крайней мере, до недавнего времени было так. «Оптимизация здравоохранения» тому свидетельство. У этой проблемы есть много измерений. Мой блог ограничен биомедицинской тематикой. Попробую на конкретном примере объяснить, что я имею в виду говоря о блеске и нищете высоких технологий.

Несколько дней назад в Nature была опубликована статья наглядно демонстрирующая могущество («блеск») высоких технологий. У этой статьи 125 соавторов. Что же сделал это «небольшой» коллективчик? В геноме SARS-CoV-2 есть 14 генов (точнее, Orfs - «открытых рамок считывания» - open reading frames). Некоторые из них кодируют полипротеины, которые «нарезаются» на индивидуальные белки. Всего известно 29 белков этого вируса. 26 из них были проклонированы и экспессированы в человеческих клетках. Далее каждый из этих вирусных белков был очищен, но не сам по себе а в комплексе с клеточными белками, которые с ним взаимодействуют (связываются в большей или меньшей степени). Затем клеточные белки, взаимодействующие с каждым белком, были идентифицированы. Всего было выявлено 332 взаимодействия «вирусный белок-клеточный белок». Далее каждое из этих взаимодействий было проанализировано в контексте известных метаболических путей и фармакологических воздействий. Это позволило идентифицировать 66 человеческих белков, которые являются известными мишенями для фармакологических воздействий. Среди химических соединений, способных влиять на эти белки было 29 препаратов одобренных FDA для использования на человека, 12 препаратов, которые сейчас проходят клинические испытания (по показаниям ничего общего не имеющим с COVID-19) и 28 соединений, находящихся на стадии доклинических испытаний (тоже по показаниям ничего общего не имеющим с COVID-19). Большая часть из этих 69 соединений была протестирована на способность тормозить репликацию SARS-CoV-2 in vitro. Оказалось, что некоторые соединения имеют достаточно высокую противовирусную активность in vitro. Я намеренно не перечисляю эти препараты. Это не столь важно для сути, которую я хочу донести. Желающие узнать детали могут посмотреть оригинал статьи здесь: https://doi.org/10.1038/s41586...

Впечатляющая работа. Триумф высоких технологий! Поверьте, их было использовано предостаточно. Так в чем же дело? Почему помимо «блеска» в заглавии «нищета»? Давайте поразмыслим – а что дальше? Можно ли эти препараты сразу применить для лечения больных COVID-19? Между прочим, один из них это галоперидол. Спросите у знакомого психиатра что это такое. Или посмотрите в Википедии. Конечно нельзя. Теоретически, некоторые из них (уже одобренные FDA) можно начать пробовать в рамках клинических испытаний. Но клинических испытаний по COVID-19 уже проводится более полутысячи. В них уже испытываются десятки препаратов и ещё десятки (если не сотни) препаратов имеют такую же противовирусную активность in vitro. Таким образом, единственным достижением этой работы (не считая технологических) является пополнение и так достаточно длинного списка препаратов и химических соединений, которые обладают противовирусной активностью in vitro. По крайней мере это так в кратко- и средне- срочной перспективе.

“Узкое звено» это клиническое испытание эффективности. Оно как было так и есть и пополнение списка «перспективных соединений» никак не влияет на пропускную способность этого звена. А применительно к COVID-19 эта область уже перегружена, от чего качество испытаний страдает. В более общем плане - как бы ни были инновационны и впечатляющи высокие био- и инфо- технологии, но в конечном счете, всё что они предлагают становится лекарством или вакциной только если эффективность доказана в адекватно отконтролированных клинических испытаниях. И высокие технологи этого, по крайней мере пока, изменить не могут.

https://prof-afv.livejournal.c... - цинк

* * *

Терапия антикоагулянтами понижает летальность у тяжёлых больных COVID-19.

Накапливается всё больше данных о том, что образование тромбов в сосудах разного калибра, играет важную роль в развитии тяжелых форм COVID-19. Предупредить развитие тромбом можно с помощью препаратов «разжижающих кровь», так-называемых антикоагулянтов. Но профилактическое применение антикоагулянтов сопряжено с повышением риска кровотечений, включая потенциально летальные. Каков баланс риска и пользы медикаментозной профилактике антикоагулянтами у больных COVID-19? Ответ на этот вопрос могут дать только клинические исследования.

Первые результаты одного из таких исследование опубликованы в «Журнале Американского Колледжа Кардиологов»(Journal of the American College of Cardiolog). Полный текст статьи (препринта) здесь: https://doi.org/10.1016/j.jacc...
В ретроспективный анализ были включены 2773 пациента с COVID-19, госпитализированных в больницы Mount Sinai Health System в Нью Йорке, США, из которых 786 получали системные антикоагулянты. Общая летальность в обеих группах («антикоагулянты+» и «антикоагулянты-») была сходной (22.5% и 22.8%, соответственно). Однако, в группе «антикоагулянты+» больные были более тяжелыми, о чем свидетельствует различие в частоте инвазивной ИВЛ (29.8% против 8.1%). Среди пациентов на инвазивной ИВЛ летальность была существенно ниже в подгруппе «ИВЛ/антикоагулянты+» (29.1%, медианный срок выживания 21 день), чем в подгруппе «ИВЛ/антикоагулянты-» (62.7%, медианный срок выживания 9 дней). Эта разница статистически значима. У пациентов, получавших антикоагулянты, летальность уменьшалась при увеличение длительности курса антикоагулянтов. Эта зависимость также была статистически значимой. Что касается кровотечений, то они встречались чаще в группе «антикоагулянты+» (3%), чем в группе «антикоагулянты-» (2%), но эта разница статистически не значима.
Это клиническое исследование усиливает аргументацию в пользу применение антикоагулянтов при комплексном лечении больных тяжелыми формами COVID-19, что может спасти немало жизней. Но нужно разобраться более конкретно с показаниями (по каким критериям назначать антикоагулянты) и оптимальными схемами профилактики тромбообразования при COVID-19.

https://prof-afv.livejournal.c... - цинк

* * *

Коронавирус. Роль «PRRA» при проникновения SARS-CoV-2 в клетки-мишени.

Предупреждение: этот текст сложен для неспециалиста, но, при желании, понять можно.

В потоке научных публикаций, посвященных COVID-19 и SARS-CoV-2 довольно редко встречаются работы, проливающие свет на фундаментальные механизмы репликации (размножения) этого вируса. Правда, про то, что ACE2 является клеточным рецептором для SARS-CoV-2, сейчас знают почти все. Но как осуществляется связывание вируса с рецептором и что происходит, чтобы «швартовка» вируса на рецепторе завершилась его проникновением в клетку? Знание конкретных деталей этих процессов, теоретически, может вывести на эффективные противовирусные препараты. Но это «игра в долгую».

В этом блоге я хочу рассказать об исследовании, которое, проливает свет на роль одной «молекулярной особенности» SARS-CoV-2 – так называемого «мульти-основного» (multibasic) сайта PRRA в гликопротеине S этого вируса «Загадочные» четыре буквы PRRA расшифровываются очень просто – это последовательность из четырёх аминокислот (пролин-аргинин-аргинин-аланин), записанная с использованием одно-буквенного обозначения (есть ещё 3-буквенное обозначение аминокислот). Чтобы понять суть работы нужно некоторое знание «матчасти». Попытаюсь коротко, по возможности, языком, понятным неспециалисту, её описать. Для этого воспользуюсь рисунком, взятым из статьи, о которой пойдет речь в этом блоге:
M. Hoffmann и соавторов (https://doi.org/10.1016/j.molc...).





В основном белке оболочки вируса SARS-CoV-2 (гликопротеине S) есть две области – S1 и S2 (см. рисунок). «Торчащая» наружу область S1 «отвечает» за связывание (attachment) с клеточным рецептором ACE2. «Пронизывающая» оболочку вируса область S2, в которой находится «трансмембранный домен» – ТD, обеспечивает слияние (fusion) вирусной оболочки и клеточной мембраны, в результате чего вирус проникает внутрь клетки. Для проникновения коронавируса в клетку должно произойти минимум два скоординированных события:

1) связывание гликопротеина S c ACE2. Со стороны вируса в этом связывании задействован «кусочек» гликопротеина S, который называется «мотив связывания с рецептором (RBM - receptor binding motif). RBM в свою очередь является частью «домена связывания с рецептором» — RBD (receptor binding domain) (см. рисунок)

2) гликопротеин S должен быть «активирован» клеточными протеазами (ферментами, переваривающими белки). Активация сводится к «разрезанию» пептидной связи между аминокислотами в определенных местах гликопротеина S – на границе S1 и S2 областей и в ещё одном месте - S2’ (см. рисунок).

Основной клеточной протеазой, осуществляющей активацию гликопротеина S коронавирусов является клеточная протеаза ТМPRSS2. Но у некоторых коронавирусов, процесс активации может быть «усилен» еще одной клеточной протеазой - фурином. Для того, чтобы в процессe активации гликопротеина S была задействована фуриновая протеаза, на границе S1 и S2 должны находиться несколько (минимум 2) остатков аргинина (R). Дело в том, что фурин «режет» белок именно в таких «множественно-основных» точках (multibasic site). У SARS-CoV2 на границе S1 и S2 такой сайт имеется – это PRRA. А у всех «ближайших родственников» SARS-CoV2 среди коронавирусов летучих мышей и панголинов такого сайта нет. Разочарую поклонников конспирологических теорий - наличие на границе S1 и S2 сайта для фурина это отнюдь не уникальная особенность SARS-CoV2. Такие сайты есть у более-менее «безобидных» коронавирусов человека (OC43 и HKU1) и у еще одного коронавируса, далеко не безобидного, которым люди заражаются от верблюдов - MERS-CoV. К тому же PRRA, хотя приемлемый для фурина сайт, но не оптимальный. Однако отложим в сторону вопрос о том, откуда взялся PRRA. Сейчас это данность и важно понять, как присутствие PRRA влияет на свойства SARS-CoV-2. Этому вопросу посвящены исследования, результаты которых описаны в статье.

Элегантными экспериментами авторы показали, что «разрезание» гликопротеина S фуриновой протеазой НЕОБХОДИМО для проникновения SARS-CoV2 в перевиваемые in vitro клетки лёгких. Есть, правда, нюансы, оставляющие толику сомнений:
1) эти эксперименты проводились не с «настоящим» SARS-CoV2, а с искусственными вирусами, так называемыми «псевдотипами» – вирусом везикулярного стоматита (VSV), в оболочку которого «встроен» гликопротеин S в разных вариантах c PRRA и без него;
2) проникновение вируса в клетку исследовалось с использование клеточных культур длительное время перевиваемых in vitro. Такие клетки могут существенно отличаться от клеток-мишеней в лёгких in vivo.

Окончательные выводы об обязательности «разрезания» гликопротеина S фурином для проникновения вируса в клетку «в реальных условиях» делать пока рано. Но эта работа закладывает хороший фундамент под будущие исследования в этой области. Из неё также следует теоретическая возможность использования ингибиторов фурина как препаратов против SARS-CoV2.

https://prof-afv.livejournal.c... - цинк

PS. И еще на тему высоких биотехнологий. Борис Джонсон заявил, что нельзя исключать сценариев, когда вакцина от коронавируса может вообще не появиться.

https://colonelcassad.li...

    Ваши никогда не придут. Всегда приходят только наш

    Сколько лет прошло с памятных дней весны-лета 2014 года, а до сих пор периодически читаю вздохи о том, что «если бы наши тогда пришли».  Дальше, как правило, начинаются мечты, разви...

    Раскрываем тему космического гламура

    Каюсь: когда вчера писал про эпический старт «Дракона», тема космосапог пролетела мимо. Видимо сказалось то, что в жизни космонавтов видывал не раз и не два. Между тем, за сутки пл...

    Ваш комментарий сохранен и будет опубликован сразу после вашей авторизации.

    0 новых комментариев

      Colonel Cassad Вчера 22:01

      Перехват американских стратегических бомбардировщиков

      Сегодня истребители Западного и Южного военных округов поднимались на перехват американских стратегических бомбардировщиков B-1 Lancer, которые двигались в сторону российского воздушного пространства над Балтийским и Черным морем. После перехвата целей, было организовано их сопровождение, пока американские бомбардировщики не сменили курс.   Реклама ...
      785
      Colonel Cassad Вчера 19:28

      Нарушения соц.законности на практике

      Крайне примечательный документ 1938 года, где работники НКВД Ворошиловградской области (нынешняя ЛНР) обсуждают проблемы в работе и нарушения соц.законности в ходе репрессий на основе поставления СНК "Об арестах, прокурорском надзоре и ведении следствия". Можно обратить внимание как на конкретные примеры, где сотрудники НКВД приводят эпизоды незаконных ...
      296
      Colonel Cassad Вчера 17:12

      Эрдоган обвинил полицию США в фашизме

      "Друг Реджеп" на связи по поводу погромов https://cont.ws/@colonel-cassad/1686564 в Миннеаполисе. Расистский и фашистский подход, который привел к смерти Джорджа Флойда в американском городе Миннеаполис в результате пыток, не только глубоко опечалил всех нас, но и стал одним из самых болезненных проявлений несправедливого порядка, который мы...
      546
      Colonel Cassad Вчера 16:56

      2 года без Аркадия

        Реклама Прошло 2 года, как не стало журналиста Аркадия Бабченко. Боль утраты не выразить транзакцией на Яндекс-кошелек. Коварная чекисткая пуля оборвала жизнь отважного журналиста, который мечтал стать танкистом и открыть счет для донатов в биткойне. Человек, который ныне скрывается под личиной Аркадия, доказал свою подлую сущность, уехав из Украины.и...
      1099
      Colonel Cassad Вчера 16:39

      В Миннеаполисе задержали репортера CNN

      Это просто прекрасно. На днях, в Конгресс США был подан законопроект о введении санкций за ограничение работы американских журналистов. Вчера Трамп публично пригрозил закрыть Твиттер на территории США (за то, что Твиттер блокирует посты Трампа) и ввел закон о регулировании социальных сетей. А сегодня в Миннеаполисе был задержан репортер CNN в прямом эфире. Прич...
      4044
      Colonel Cassad Вчера 16:38

      Армия резервистов Зеленского

      Армия резервистов Зеленского Владимир Зеленский, обладающий всей полнотой власти на Украине, время от времени вносит на рассмотрение в Верховную раду такие законодательные инициативы, которые заставляют основательно задуматься о будущем данного государства. Повсеместно говоря о мире, Зеленский начинает усиливать армию. Нет, я, конечно, понимаю, что старую до...
      1108
      Colonel Cassad Вчера 12:51

      Миннеаполис зажигает

      В Миннепаполисе счастливо продолжаются погромы и столкновения с полицией. Ночью протестующие сожгли полицейский участок в отместку за убийство https://cont.ws/@colonel-cassad/1685854  Джорджа Флойда. В город вводят национальную гвардию, так как полиция и местные власти не справляются. 1 в 1 как в Шарлоттсвилле. ...
      4926
      Colonel Cassad Вчера 08:47

      Испанская компартия после диктатуры Франко.

      Жизненная и весьма поучительная история про испанский еврокоммунизм и Коммунистическую Партию Испании после низвержения диктатуры Франко. Нинес Маэстро о Хулио Ангите Я чувствую необходимость написать о политической истории Хулио Ангиты, о тех годах – с 1988 по 2000 – когда мы оба были вовлечены в события, сделавшие его важной фигурой истории исп...
      358
      Colonel Cassad Вчера 08:15

      Дело Горана Чирича

      И снова "старые песни о главном". Очередная история из цикла "а давайте выдадим ополченца". На этот раз речь идет о сербском добровольце Горане Чириче, который воевал в "Пятнашке". Сейчас он находится в Ростовском СИЗО с туберкулезом, откуда его хотят выдать в Сербию. Дело Горана Чирича. Доброволец Горан Чирич, воевавший за &l...
      654
      Colonel Cassad 28 мая 22:44

      "Шишиги" для Сирии

      "Сирийский экспресс" за работой. "Спарта III" проходит Проливы из Черного моря в Тартус. Обращает на себя внимание большая партия грузовиков ГАЗ-66. Машина может использоваться и для перевозки пехоты, и для снабжения, и для установки на нее вооружения вроде ЗУ-23/2. Днем ранее из Тартуса через Проливы прошел БДК "Новоч...
      3903
      Colonel Cassad 28 мая 20:30

      О причинах неудачи Хафтара под Триполи

      Интервью на тему поражения войск Хафтара в западном Триполитании для "АСД" - Как складывалась обстановка перед началом наступления сил ПНС и турецких прокси на войска Хафтара? - К началу весеннего контрнаступления сил ПНС Ливии и Турции на войска Хафтара ЛНА продолжала попытки продвижения в южных кварталах Триполи, но без особого успеха. О взятии Т...
      4124
      Colonel Cassad 28 мая 17:46

      Убийство и погромы в Миннеаполисе

      Недавнее убийство полицией афроамериканца (дебил из полиции запечатлен на фотографии во время совершения преступления) Джорджа Флойда (безработный из-за коронавируса, 46-ти лет), на которого поступила жалоба, что он якобы был пьян или под кайфом), которого банально задушили прямо на улице придавив шею коленом к асфальту, привело к масштабным протестам, которые пер...
      3906
      Colonel Cassad 28 мая 16:57

      112 новых катеров для КСИР

      Иранская оборонка в присутствии руководства министерства обороны Ирана и главы КСИР, передала для ВМС КСИР оптовую партию боевых катеров различных типов общим количеством 112 штук. Катера должны расширить возможности КСИР при ведении операций в Персидском заливе и Ормузском проливе. Как обычно, нехватку кораблей основных классов, Иран компенсирует большим москитным фл...
      915
      Colonel Cassad 28 мая 15:48

      Медицинская маска. Вперед в прошлое Сегодня отступлю от своей обычной тематики. В свежем номере Ланцета наткнулся на короткую заметку, главный посыл которой – не пора ли серьёзно рассмотреть возможность «реинкарнации» многослойной, матерчатой, многоразовой медицинской маски? (оригинал здесь: https://www.thelancet.com/journals/lancet/artic...
      504
      Colonel Cassad 28 мая 13:32

      Воздержитесь от утверждений, что эсэсовцы из "Галичины" не нацисты

      Киевский суд признал незаконными действия Вятровича по реабилитации 14-й гренадерской дивизии войск  СС "Галичина". Суд обязял Вятровича и Ко, воздержаться от заявлений, где утверждается, что символика дивизии СС "Галичина" не является нацистской. Также подтверждено, что ее символика на Украине запрещена (что впрочем не мешает украинским...
      494
      Colonel Cassad 28 мая 13:31

      «Курляндский котёл». Немцы, сражавшиеся на стороне Красной Армии

      О малоизвестной странице Великой Отечественной Войны - о бывших солдатах вермахта, которые в 1944-1945 году помогали Красной Армии в борьбе с Курляндским котлом, где их немцев-афнтифашистов засылали в тыл прижатой к морю окруженной группировке группы армий "Север". «Курляндский котёл». Немцы, сражавшиеся на стороне Красной Армии В ...
      1655
      Colonel Cassad 28 мая 12:13

      Военная активность на авиабазе Аль-Джуфра

      Спутниковые фотографии ливийской авиабазы Аль-Джуфра, где появились самолеты МиГ-29, которые как утверждают США, были поставлены Хафтару из России. Согласно опубликованным фотографиям на базе отмечена повышенная активность, ведется строительство и развернут новый радар. Реклама https://colonelcassad.livejournal.com/5901221.html ...
      868
      Colonel Cassad 28 мая 09:19

      МИД РФ о центре Лугара в Тбилиси

      Комментарий МИД РФ на тему американского саботажа с инспекциями центра биологической войны в Тбилиси. Обратили внимание на реакцию МИД Грузии на наш комментарий от 26 мая о ситуации вокруг «Исследовательского центра общественного здравоохранения им. Р.Лугара» в п.Алексеевка (пригород Тбилиси). Тиражируемые грузинской стороной голословные обвинени...
      1019
      Colonel Cassad 27 мая 21:30

      Когда ситуация стабилизируется, они вновь мечтают работать на поляков

      После вспышки коронавируса многие украинские граждане, трудоустроенные в Польше, вернулись на родину. Однако сейчас, когда ситуация стабилизируется, они вновь мечтают работать на поляков, которые, в свою очередь, тоже соскучились по украинской рабочей силе, сообщает Gazeta. Ввиду такого повышенного спроса был организован первый, и явно не последний, бесплатны...
      1128
      Colonel Cassad 27 мая 19:51

      Послы США призывают к сокрытию коррупционных преступлений

      Бывшие послы США на Украине призывают к сокрытию коррупционных преступлений За последние три десятилетия Соединенные Штаты и Украина установили широкие и прочные отношения, которые служат интересам обеих стран, стран, которые разделяют такие ценности, как демократия, свобода и свобода человека. Успех Украины в развитии как независимого, стабильного, демократич...
      661
      Служба поддержи

      Яндекс.Метрика