Стволовые клетки в легких приютили туберкулезные бактерии

Индийские ученые обнаружили клетки, которые укрывают внутри себя от иммунитета туберкулезные бактерии. Это мезенхимные стволовые клетки, которых много не только в жировой, но и в других соединительных тканях. Исследователи выяснили, что микобактерии способны размножаться внутри этих клеток и приобретать устойчивость к лекарствам, а противовоспалительные свойства стволовых клеток только усиливают этот эффект. Этим, вероятно, можно объяснить недостаточную эффективность противотуберкулезных вакцин и препаратов. Работа опубликована в журнале Nature Communications.

Туберкулезная инфекция продолжает оставаться серьезной угрозой, несмотря на существование вакцин и лекарств. Вероятно, дело в том, что вакцины не очень эффективны и гораздо лучше защищают от проказы (которую вызывает близкий родственник Mycobacterium tuberculosis), чем непосредственно от туберкулеза. Лекарства тоже не всегда помогают — то и дело возникают штаммы с широкой лекарственной устойчивостью.

Кроме того, многие препараты гораздо лучше справляются с туберкулезной палочкой in vitro, чем внутри организма. Возможно, это связано с тем, что эта бактерия умеет выживать внутри клеток — в первую очередь, макрофагов, которые ее поглощают, но не могут до конца переварить.

Группа ученых под руководством Дхираджа Кумара (Dhiraj Kumar) из Международного центра генной инженерии и биотехнологий в Нью-Дели предположила, что микобактерии могут прятаться от иммунного ответа внутри других клеток человека. Хорошим убежищем, по мнению исследователей, могли бы стать мезенхимные стволовые клетки (МСК), которые встречаются в большом количестве в костном мозге и жировой ткани, и в меньшем — в других соединительных тканях. С одной стороны, в них ранее уже обнаруживали микобактерии. С другой стороны, МСК известны как модулятор иммунитета, и можно представить, что подавляя воспаление, они играют на руку туберкулезной палочке.

Для начала авторы работы заразили микобактерией МСК из жировой ткани и убедились в том, что она успешно способна в них размножаться. Затем они подействовали на культуру клеток с бактерией внутри двумя распространенными противотуберкулезными препаратами: изониазидом и рифампицином. Даже в максимальных дозах (5 мкг/мл) эти лекарства оказались бессильны против 5 и 15 процентов бактерий соответственно, которые выжили, несмотря на обработку.

Исследователи предположили, что МСК могут способствовать лекарственной устойчивости бактерий, выкачивая препараты из клеток с помощью АВС-транспортеров — распространенного семейства транспортных белков на мембране клеток. На поверхности МСК есть два белка этого семейства — ABCC1 и ABCG2. Когда авторы работы заблокировали производство обоих белков с помощью РНК-интерференции, то лекарства смогли уничтожить почти всех микобактерий, оставив в живых лишь 2-4 процента популяции.

Тем не менее, под действием блокаторов АВС-транспортеров, общее число бактерий в клетках (пусть и не устойчивых к антибиотикам) выросло. Это навело исследователей на мысль, что МСК все же активно борются со своими колонизаторами, а транспортеры могут работать не только на выкачивание лекарств, но и на создание агрессивной среды в лизосомах, с помощью которых клетки переваривают бактерий. И действительно: когда на МСК подействовали рапамицином (препаратом, который усиливает созреванием лизосом), микобактерий в клетках стало меньше (p = 0,0145).

Затем авторы работы проверили, как заражение туберкулезной палочкой связано с противовоспалительными свойствами МСК. Известно, что эти клетки способны выделять ряд сигнальных веществ, в том числе простагландины. Исследователи обнаружили, что концентрация простагландина Е2 возрастает почти на порядок, когда МСК заражены микобактерией. Поэтому они предположили, что, если заблокировать его выделение, то МСК перестанут быть таким надежным убежищем. И действительно, когда они заразили лабораторных мышей туберкулезом и лечили их целекоксибом (который блокирует сигнальный путь простангландина Е2), число бактерий в МСК из их легких снизилось на два порядка.

Таким образом, роль стволовых клеток в развитии туберкулезной инфекции оказалась неоднозначной. С одной стороны, они борются с бактериями, переваривая их внутри себя, с другой стороны, выкачивают из клеток противотуберкулезные препараты. А подавляя воспаление в окружающей ткани, МСК при этом поддерживают жизнеспособность своих колонизаторов. Этим феноменом авторы работы предлагают объяснить недостаточную эффективность вакцин и лекарств, которую можно было бы повысить, блокируя противовоспалительный эффект МСК.

Ранее мы рассказывали о других способах борьбы с возбудителем туберкулеза: с помощью антибиотиков «под заказ», генетически модифицированных бактериофагов и даже витамина В7 (точнее, его отсутствия). Кроме того, ученые выдвинули гипотезу о том, что распространению туберкулеза среди людей способствовало освоение огня.

Полина Лосева

https://nplus1.ru/news/2020/06...