Новые принципы метастазирования рака

Введение

Число отличительных типов рака, развивающихся у людей, превышает 200, отражая различия в клетках происхождения, приобретенных соматических мутациях, вариабельно измененных транскрипционных сетях и влиянии локальных тканевых микросред. Предпринимались попытки свести эту сложность к унифицированному наборe организационных принципов, называемых признаками рака (Hanahan and Weinberg, 2000, 2011). Несмотря на значительные успехи в изучении, диагностике и лечении рака, подавляющее большинство пациентов с прогрессирующим метастатическим заболеванием имеют терминальную стадию болезни, которая, за редким исключением, некурабельна при современных схемах лечения. Иными словами, подавляющее большинство канцер-ассоциированных смертей (около 90%), вызвано метастазированием, а не первичными опухолями.

Диссеминация раковых клеток из первичных опухолей и их последующее засеивание новых опухолевых колоний в отдаленных тканях включает многоступенчатый процесс, известный как каскад инвазии-метастазирования. Эта последовательность событий включает локальную инвазию первичных опухолевых клеток в окружающие ткани; интравазацию этих клеток в кровеносную систему и выживание в течение гематогенного транзита; остановку и экстравазацию через стенки сосудов в паренхиму отдаленных тканей; формирование микрометастатических колоний в этой паренхиме; и последующее разрастание микроскопических колоний в явные, клинически выявляемые метастатические поражения, последний процесс называется колонизацией.

В отличие от большого количества открытий, которые выявили подробные патогенетические механизмы, приводящие к образованию первичной опухоли, биологические основы метастатического заболевания остаются плохо изученными. Более того, появилось относительно немного принципов, которые могли бы объединить наше понимание того, как возникают различные типы метастазов и насколько похожи или различны каждый из них по отношению к поведению соответствующей первичной опухоли. Тем не менее, за последние 15 лет был достигнут значительный прогресс в выяснении различных аспектов метастатической программы, особенно для карцином, на которые в совокупности приходится ~ 80% случаев рака и, следовательно, большинство смертей от рака.

Диссеминация карциномных клеток

Процесс диссеминации включает в категорию начальные шаги инвазия-метастатического каскада, которые позволяют клеткам злокачественной опухоли приобретать черты, которые наделяют их способностью покидать первичный очаг и мигрировать в отдаленные ткани (фигура 1A). Одним из центрально важных процессов, обеспечивающих эти шаги, является клеточно-биологическая программа, называемая эпителиально-мезенхимальным переходом (EMT), программа развития, которая обычно используется в течение эмбриогенеза (и у взрослых для заживления эпителиальных тканей) и вскрывается клетками карциномы, наделяя их множественными злокачественными признаками, связанными с потерей эпителиальных свойств и приобретением вместо них определенных мезенхимальных свойств.

Эпителиально-мезенхимальный транзит

Программа EMT наделяет эпителиальные клетки, как нормальные, так и опухолевые, свойствами, которые имеют решающее значение для инвазии и метастазирования, в частности, повышенную подвижность, инвазивность и способность разрушать компоненты внеклеточного матрикса (ECM). На самом деле, EMT - это группа клеточно-биологических программ, которые имеют общие черты, но различаются по определенным критическим деталям, в зависимости от участка ткани, степени злокачественности и контекстуальных сигналов, испытываемых отдельными опухолевыми клетками. Эти сложные программы организуются и координируются рядом основных EMT-индуцирующих факторов транскрипции (EMT-TF), в частности Snail, Slug, Twist и Zeb1. Также были описаны другие TF, способные индуцировать компоненты EMT программы (например, Zeb2, Foxc2, Prrx1, среди прочих), но их роль в патогенезе рака остается менее хорошо документированной. Хотя традиционные модели онкогенеза предполагают, что метастазирование является поздним событием в ходе многоэтапного прогрессирования опухоли, некоторые исследования показали, что приобретение EMT-ассоциированных черт и процесс диссеминации могут на самом деле происходить относительно рано, что наблюдается даже в некоторых предраковых поражениях.

Рисунок 1. Диссеминация карциномных клеток. (A) Диссеминация карциномных клеток наблюдается двумя механизмами: диссеминация единичными клетками благодаря EMT (серая стрелка) или коллективная диссеминация опухолевых кластеров (черная стрелка). Лидерные клетки опухолевых кластеров также подвергаются определенным фенотипичным изменениям, ассоциированным с EMT. (B) Эпителиальный статус может определятся как состояние по умолчанию резиденства; когда клетки подвергаются EMT, они проходят последовательность множественных эпигенетических статусов, изображенных здесь как колодцы свободной энергии, и каждое состояние перемещается к более мезенхимальному фенотипу, представляющему более высокое энергетическое состояние. (C) Тем не менее, барьеры между состояниями, изображаемыми здесь снова как источники (wells) свободной энергии, могут быть относительно низкими, что приводит к значительной спонтанной взаимоконверсии между ними, что проявляется как фенотипическая пластичность.

Все статьи можно читать на сайте http://malignancy.ru/cancer/me...

либо в

соцгруппах https://vk.com/malignancy_ru

https://www.facebook.com/cancer.moskow