Kalekar et al. / Science Immunology, 2019
Чрезмерная активность фибробластов в тканях может приводить к фиброзу. Международная группа исследователей показала, что Т-регуляторные клетки кожи подавляют этот процесс у мышей. Оказалось, что Tregs экспрессируют нехарактерный для них транскрипционный фактор Gata3, который обуславливает их противофиброзную активность. Статья опубликована в Science Immunology.
Ткань после повреждения восстанавливают фибробласты, которые синтезируют внеклеточный матрикс. Иногда чрезмерная их активность может привести к замещению нормальной ткани соединительной, то есть — к фиброзу. Этот процесс нарушает работу ткани и органа и характерен для системной склеродермии, идиопатического легочного фиброза и терминальной стадии заболеваний печени. Известно, что некоторые цитокины (IL-13 и IL-4), выделяемые иммунными клетками, стимулируют активность фибробластов.
Т-регуляторные клетки (Tregs) контролируют активность Т-эффекторных лимфоцитов, таким образом отвечая за силу и продолжительность иммунного ответа. Их отличительная особенность — экспрессиятранскрипционного фактора FoxP3, который в свою очередь регулирует экспрессию других генов. Tregs живут в барьерных тканях (пищеварительный тракт, кожа, легкие), где, помимо контроля иммунных ответов, участвуют в регенерации мышц, восстановлении эпидермиса, метаболизме жиров и глюкозы. Их роль в развитии фиброза не ясна: с одной стороны, они синтезируют профиброзный цитокин TGF-β, с другой — могут подавлять синтез IL-13 и IL-4.
Группа исследователей под руководством Майкла Розенблума (Michael D. Rosenblum) из Калифорнийского университета в Сан-Франциско подробно изучила влияние Tregs на развитие фиброза кожи мышей. Сначала у ГМ-мышей, экспрессирующих фактор FoxP3, сшитый с зеленым флуоресцентным белком (Green fluorescent protein, GFP), они провели секвенирование транскриптома Tregs из кожи, дренирующих ее лимфатических узлов и легких. Оказалось, что кожные Tregsэкспрессировали транскрипционные факторы Gata3 и Irf6, характерные для других лимфоцитов — Т-хелперов второго типа (TH2). Этот факт подтвердили, оценив количество GATA3 в клетках при помощи проточной цитофлуориметрии.
Что бы определить роль клеток, нужно их убить и посмотреть, что будет с организмом. Для этого ученые использовали линию ГМ-мышей, у которых в Tregs одновременно с FoxP3 синтезируется рецептор к дифтерийному токсину (FoxP3DTR). При введении таким мышам токсина все их Tregs погибали, а в коже происходило увеличение количества синтезируемых TH2 IL-13 и IL-4, числа активных фибробластов, а также — усиление экспрессии профиброзных генов.
Тем не менее, у таких мышей развивается мультиорганная аутоиммунная реакция раньше, чем начинается фиброз кожи. Так как ген FoxP3 находится на Х-хромосоме, а в клетках одна из двух Х-хромосом инактивируется, исследователи для изучения фиброза взяли гетерозиготных по FoxP3DTR мышей. У таких животных после введения дифтерийного токсина погибала только половина Tregs, что соответствует хроническому снижению их количества. В этом случае росло количество активных фибробластов и развивался фиброз кожи: увеличивалась плотность коллагена, толщина дермы и уменьшалась подкожная жировая клетчатка. То же самое происходило при совместном введении мышам под кожу антибиотика блеомицина, стимулирующего фиброз, и токсина: в опытной группе наблюдалась максимальная степень фиброза.
Возникновение фиброза при сокращении числа Treg: WT - дикий тип, контрольная группа, FoxP3/DTR+/- - опытная группа с гибелью половины Treg после введения дифтерийного токсина. C, сравнение количества активированных фибробластов (коричневая окраска на фотографиях). D, сравнение плотности коллагена (синий, окраска по Массону). E, сравнение толщины дермы (красная линия, окраска гематоксилин-эозином).
Kalekar et al. / Science Immunology, 2019
В последующих экспериментах ученые показали, что ранее обнаруженный в кожных Tregs GATA3 как раз важен для их противофиброзной активности. А антитела к IL-13 и IL-4, инактивирующие эти цитокины, снизили степень фиброза в опытной группе. Авторы полагают, что кожный фиброз можно лечить усилением активности Tregs.
Помимо Т-регуляторных лимфоцитов в коже есть также иммунные клетки, захватывающие антиген — клетки Лангерганса. Недавно мы писали, что после уничтожения популяция этих клеток может быть восстановлена моноцитами. А еще один тип кожных иммунных клеток — резидентные Т-лимфоциты памяти — мигрируют из кожи в кровь и лимфоидные органы.
Екатерина Харыбина
Оценил 1 человек
0 кармы