"Новые краски"

Попалась на глаза статья об истории фармацевтической компании Novartis. Статья с рекламным оттенком :), но интересно. Тем более что лекарствами данной компании пользовались (хотя бы раз в жизни) очень многие.

********************

20 декабря 1996 года в коммерческий регистр Швейцарии была введена крупнейшая фармацевтическая компания, результат слияния швейцарских предприятий CIBA-Geigy и Sandoz, которые объединены историей в 250 лет. Объединенную корпорацию назвали, вдохновившись латинским novae artes — новые виды искусства, новые навыки.

В 2016 году Novartis уступила лидирующую позицию в “Pharm Exec’s Top 50 Companies 2016” по продажам своим американским конкурентам Pfizer. Швейцарская компания занимает 47-е место в списке «The World’s Biggest Public Companies» журнала «Forbes», выручка с продаж компании на май 2016 года составила $49,4 млрд., доходы $17,6 млрд. Затраты на исследования и разработки в 2015 году составили $8,465 млрд. Компания в 2016 году заняла 3 место по так называемому индексу The Access to Medicine Index. Индекс оценивает усилия компаний по увеличению ценовой доступности их продукции для пациентов 107 стран с низким и средним уровнем дохода.

Часть 1. Раскрасить весь мир

История компании началась в конце XIX века, когда в швейцарском Базеле бурно развивалась химическая промышленность. Базель в то время был текстильным центром Верхнего Рейна, состоящим из многочисленных текстильных фабрик и фабрик по текстильной печати, для работы которых требовалось большое количество красителей. Рядом был Рейн, который одаривал водой, необходимой для производства, и в то же время брал на себя работу по утилизации отходов.Еще одним преимуществом было быстрое развитие транспортных связей, как морских, так и железнодорожных. Высокая плотность химических компаний в Базеле способствовала обмену персоналом, сопровождаемому столь же живой передачей знаний и информации. И, наконец, непосредственная близость конкурентов способствовала инновациям. На такой плодородной почве и появились три предшественника будущего фармацевтического гиганта — компании CIBA, Geigy и Sandoz.Между 1870 и 1900 годами Geigy, CIBA и Sandoz были всем известны как предприятия по производству красителей. Анилин, фуксин, ализарин и другие красители раскрасили Европу и Азию в свои краски. Компании наращивали свои производственные масштабы во Франции, Германия, России, Латвии, Польше.Первые шаги к развитию фармацевтической отрасли были сделаны в 1880-е годы. В 1884 году немецкая компания Farbenwerke Hoechst разработала жаропонижающий препарат Antipyrine, который быстро стал самым успешным фармацевтическим продуктом века. Поскольку ни о каких патентах тогда не было и речи, в 1887 году Sandoz также начала его производить.В золотой век хромолитографии компании не растерялись, и, закупив литографы, начали создавать прототипы торговых марок, защищенные индивидуальными правами для каждой компании. Это были не просто этикетки, а произведения искусства, отражающие вкус и культуру международной клиентуры.Первая мировая война уничтожила старый порядок и привычную систему торговли в Европе, но она же коренным образом изменила экономические условия в пользу нейтральной Швейцарии. Накануне войны мировой рынок текстильных красителей был почти исключительно прерогативой немецких компаний. Германия производила около 85 процентов текстильных красителей, а Базель всего около 10. Отсутствие ранее подавляющей немецкой конкуренции открыло беспрецедентные возможности для швейцарских предприятий. Больше всех преуспела Sandoz, что дало возможность компании с 1917 года начать привлекать на работу известных ученых.

День велосипеда

Одним из первых приглашенных стал профессор химии Артур Штолль, который основал новый фармацевтический отдел Sandoz в 1917 году. Целью подразделения было выделение основных действующих веществ известных лекарственных растений и получение их в чистом виде. В традиционной медицине уже давно было известно, что некоторые растения, например, белладонна, наперстянка имели целебные свойства, но экстракты из лекарственных растений не были достаточно чистыми, а их эффект был часто непредсказуемым. Дозирование таких экстрактов являлось проявлением высшего врачебного искусства, от врача требовалось подобрать терапевтическую дозу, а не смертельную.

Однако, если активное вещество существует в свободной форме, становится возможным производить устойчивый фармацевтический препарат, точно дозируемый по весу. Профессор Штолль выбрал для изучения растения, давно используемые в терапевтической практике: наперстянку (Digitalis), морской лук (Scilla maritima), и спорынью (Claviceps purpurea, или Secale cornutum).

Первые шаги к выделению активных веществ до Штолля предприняли в 1907 году англичане Баргер и Карр. Они изолировали активный алкалоидосодержащий препарат из спорыньи, который назвали эрготоксином, так как он производил больше токсических, чем терапевтических эффектов. В 1918 году Штолль смог выделить кристаллический алкалоид, который он назвал эрготамин и доказал, что именно он является активным веществом в спорынье. Эрготамин оказывал специфическое действие на мускулатуру матки, заставляя ее сокращаться, тем самым уменьшая объем кровопотери в послеродовом периоде.

Три года спустя Sandoz представили препарат Gynergen в качестве лекарственного средства для остановки послеродового кровотечения, тем самым сохранив жизни многих женщин. Уже после выпуска препарата обнаружилось еще одно полезное действие: блокируя адреналин, он обладал выраженным обезболивающим эффектом при мигренях.

Инновационный процесс изоляции активных веществ стал важнее нового продукта в дальнейшем развитии фармацевтического отдела. Управление в Sandoz признало потенциал новой технологии и запатентовало его как «процедуру по изоляции продукта высокого качества от Secale cornutum (спорынья)» в апреле 1918 года. С помощью этой технологии был получен новый класс препаратов — сердечные гликозиды (гликозид — содержащее сахар вещество), обладающие кардиотоническим действием и используемые при сердечной недостаточности.

Весной 1929-го, по окончании Цюрихского Университета, к скромному штату сотрудников фармацевтического подразделения в семь человек присоединяется Альберт Хофманн.

«Я выбрал эту должность, потому что она давала мне возможность работать с натуральными продуктами, тогда как два других предложения от химических фирм в Базеле означали работу в области синтетической химии… В лаборатории Штолля я нашел то занятие, которое полностью гармонировало со мной как с химиком и исследователем».

Здесь и далее курсивом — из книги Альберта Хофманна «LSD — мой трудный ребенок».

Первые годы работы Хоффмана в лаборатории Sandoz были посвящены гликозидам из морского лука. В 1935 году

«…в поисках новой сферы изысканий, я попросил у профессора Штолля разрешения продолжить исследования алкалоидов спорыньи».

Спорынья — это представитель низших грибов, паразитирующий на злаковых, а в медицине используется та спорынья, которая паразитирует на ржи. Используемые в пищу пораженные семена вызывают специфическое отравление — эрготизм. Для Европы Средних веков такие отравления не были редкостью и носили массовый характер, поражая тысячи людей, употребляющих в пищу ржаной хлеб. Такие эпидемии отравлений получили название «Ignis Sacer» (священный огонь), или «огонь святого Антония», в честь одноименного святого-покровителя жертв эрготизма, а лечением этих пациентов занимался Орден Святого Антония.

С 17 века с развитием сельского хозяйства и приходом понимания, что содержащий спорынью хлеб является причиной отравлений, частота и масштабы эпидемий значительно уменьшились.

Важное открытие удалось совершить американским химикам Джакобсу и Крэйгу, которые путем химического разложения изолировали и потом описали вещество, общее для всех алкалоидов спорыньи. Они назвали его лизергиновой кислотой. Позже был открыт новый алкалоид, о котором одновременно и практически независимо сообщили четыре источника, включая лабораторию Sandoz. Вещество было названо эргобазином (синоним эргометрин).

Маттиас Грюневальд, «Искушение святого Антония». Обратите внимание на страдающего мужчину в нижнем левом углу, так представляли симптомы эрготизма в Средневековье.

Я поставил себе главной целью синтез этого алкалоида путем химического связывания двух составляющих эргобазина: лизергиновой кислоты и пропаноламида… Лизергиновую кислоту, необходимую для этой работы нужно было получить путем химического расщепления какого-либо другого алкалоида спорыньи. Поскольку только эрготамин был доступен в чистом виде, и уже вырабатывался килограммами в фармацевтическом производственном отделении, я выбрал этот алкалоид в качестве начального материала для своей работы».

В результате было получено активное вещество, превосходящее натуральный алкалоид по терапевтическим свойствам, и оно стало основой для препарата Metergin, который также используется в акушерской практике как утеротоническое средство.

«В дальнейшем я применил свою процедуру синтеза, чтобы получить новые соединения лизергиновой кислоты, не выделяющиеся маточной активностью, но от которых, основываясь на их химическом строении, можно было ожидать других интересных фармакологических эффектов. В 1938 я получил двадцать пятое вещество в этой серии производных лизергиновой кислоты: диэтиламид лизергиновой кислоты, в лабораторных записях сокращенно называвшийся LSD-25. Я синтезировал это соединение, планируя получить стимулятор кровообращения и дыхания (аналептик)… Во время тестирования LSD-25 в фармакологическом отделе Сандоз… было установлено его сильное маточное действие. Доклад об исследованиях также отмечал, что подопытные животные становились беспокойными во время наркоза. Новое вещество, однако, не вызвало особого интереса у фармакологов и врачей; поэтому испытания были прекращены. На протяжении следующих пяти лет ничего не было слышно об LSD-25. Тем временем, моя работа над спорыньей продвигалась в других областях».

Затем он разложил эрготоксин на три алколоида: эргокристин, который был выделен незадолго до этого производственным отделом, и два новых: эргокорнин и эргокриптин. На основе открытых алкалоидов, подвергшихся гидрогенизации, были получены ноотропный препарат Hydergine и Dihydergon, который сегодня используется в лечение мигрени.

«Тем не менее, весной 1943 я повторил синтез LSD-25. Как и при первом синтезе, это подразумевало получение всего нескольких сотых грамма этого соединения. На последнем этапе синтеза… моя работа была прервана из-за необычного ощущения… Но это привело к другому вопросу: каким образом я сумел поглотить это вещество? Зная о токсичности соединений спорыньи, я всегда поддерживал привычку тщательной аккуратности в работе. Возможно, немного раствора LSD попало мне на кончики пальцев во время кристаллизации, и следы этого вещества проникли сквозь кожу. Если LSD-25 действительно был причиной этого странного состояния, тогда он должен быть веществом необычайной силы действия. Существовал только один способ докопаться до истины. Я решил провести эксперимент над собой».

Эксперимент состоялся 19 апреля 1943 года и был зафиксирован Хоффманом в его лабораторном журнале.

«Я осознавал, что LSD, новое активное вещество с такими свойствами, должен найти применение в фармакологии, неврологии, и особенно в психиатрии, и что он должен привлечь внимание соответствующих специалистов. Но в то время я даже не подозревал, что новое вещество будет также использоваться вне медицины как наркотик. Поскольку мой эксперимент над собой показал LSD в его ужасающем, дьявольском аспекте, я менее всего ожидал, что это вещество сможет когда-либо найти применение как некий наркотик, используемый ради удовольствия».

После открытия столь необычных свойств LSD-25 снова подвергся тестам на разнообразных представителях животного мира: на мышах, кошках, обезьянах, пауках и даже аквариумных рыбках.

LSD ознаменовал рождение психофармакологии, что привело в последующие десятилетия к более подробному изучению взаимодействия различных нейромедиаторов в головном мозге и их рецепторов. На основе производных, не обладающих галлюциногенным эффектом, Sаndoz выпустила несколько препаратов от мигрени.

«Вскоре после того, как LSD был опробован на животных, в клинике Цюрихского Университета были проведены первые систематизированные исследования на человеке. Доктор медицинских наук Вернер Штолль (сын профессора Артура Штолля), который руководил этими исследованиями, опубликовал в 1947 свои результаты в “Швейцарском Архиве Неврологии и Психиатрии» под заголовком «Диэтиламид лизергиновой кислоты — фантастикум из группы производных спорыньи”. Тесты включали в себя как здоровых субъектов, так и больных шизофренией».

В этой статье Вернер Штолль также дал подробное описание своего личного опыта с LSD.

Молекулярная структура LSD и псилоцибина, написанная Альбертом Хофманном.

На основе этих исследований руководство Sandoz решило сделать новое активное соединение доступным и бесплатным для исследовательских институтов всего мира в виде экспериментального препарата, которому дали имя Делизид (D-Lysergsaurediathylamid). «Эта широкая исследовательская программа снабжалась всей необходимой технической помощью и, во многих случаях, финансовой поддержкой». Данный препарат предлагалось использовать в аналитической психотерапии и для экспериментального изучения природы психозов — «принимая Делизид самостоятельно, психиатр получает возможность проникнуть в мир мыслей и ощущений душевнобольных».

«Движение LSD от медицины и психиатрии к наркотику началось и ускорилось благодаря публикациям о сенсационных экспериментах с ЛСД, результаты которых печатались во всех подробностях не в научных изданиях, а, скорее, в газетах и журналах, несмотря на то, что проводились они в психиатрических клиниках и университетах. Хотя в обоих случаях LSD использовался в рамках психиатрии, авторы адресовали свои книги, ставшие бестселлерами, широкой публике».

В начале 1960-х годов LSD по закону вообще не относился к наркотикам, что стимулировало его распространение. В 1963 году истек патент Sandoz на изготовление LSD, устранив тем последний барьер для нелегального изготовления этого препарата. Так неожиданно LSD стал для Хоффмана и компании Sandoz «проблемным ребенком».

«Национальные экспертные лаборатории и медицинские власти запрашивали у нас сведения о его химических и фармакологических свойствах, устойчивости и токсичности ЛСД, аналитических методах для его обнаружения в образцах конфискованных наркотиков, а также в человеческом теле, в крови и моче… Так случилось, что однажды профессор Штолль, в то время исполнительный директор фирмы, упрекнул меня: «Уж лучше бы вы никогда не открывали ЛСД”»

В конце 1956 года Хоффман переключил свое внимание на другое неизвестное вещество благодаря газетной заметке:

«Американские ученые обнаружили грибы, используемые некоторыми индейскими племенами на юге Мексики, которые они поедали во время религиозных церемоний для получения опьянения, сопровождающегося галлюцинациями»

Вскоре в управление фармацевтических исследований в Базеле пришел запрос от профессора Роже Хайма, директора Лаборатории Криптогамии при Национальном Музее Естественной Истории в Париже, заинтересована ли фармкомпания в проведении исследований мексиканских галлюциногенных грибов. Так как помимо мескалина и ЛСД не было известно веществ с галлюциногенными свойствами, Хоффман заинтересовался этими исследованиями.

Лаборатория Sandoz располагала материалом для исследований в виде 100 грамм Psilocybe mexicana. Хоффман, будучи на тот момент директором отдела естественных продуктов химико-фармацевтических лабораторий, хотел поручить своим сотрудникам изучение этих волшебных грибов. Сотрудники не изъявили желания взяться за эту проблему, поскольку LSD и все с ним связанное были тяжелой ношей для руководства. Хоффман снова, как и в 1943 году, решает провести эксперименты на себе.

Результатом серии тестов, к которым впоследствии присоединились коллеги и сотрудники, стало выделение двух новых индольных соединений в форме бесцветных кристаллов, названных Хоффманом псилоцибин и псилоцин.

«Было выяснено химическое строение и стало возможным синтетическое производство в пробирке тех соединений, чьи удивительные эффекты заставляли индейцев на протяжении тысячелетий верить, что в этих грибах пребывал бог».

В 1959 году Хоффман выделяет действующие вещества из семян ололиуки (Turbina corymbosa), которыми оказались амиды лизергиновой кислоты, их родственные алкалоиды, а также присутствовал эргобазин, синтез которого послужил отправной точкой для его исследований.

«Шумиха вокруг ЛСД достигла апогея с 1964 по 1966 годы, не только благодаря восторженным откликам о чудесных эффектах ЛСД со стороны любителей наркотиков и хиппи, но и отчетам о несчастных случаях, психических срывах, преступлениях, убийствах и самоубийствах, произошедших под влиянием ЛСД. Царила настоящая ЛСД истерия»

В связи с этой ситуацией управлением Sandoz было принято решение о немедленном прекращении производства ЛСД, псилоцибина, псилоцина и их галлюциногенных производных. А в 1966 году Соединенные Штаты Америки внесли их в реестр наркотических веществ, после чего этому примеру последовало большинство других стран.

Профессор Альберт Хофманн, известный как «отец ЛСД», остался в Sandoz на должности директора научно-исследовательской лаборатории в Базеле до выхода на пенсию в 1971 году. Он продолжал читать лекции вплоть до своей смерти в возрасте 102 лет.

Часть 2. Плазмодий — в каждый дом

Для Geigy период Второй мировой войны также стал поворотным моментом. На протяжении XVIII—XIX веков единственным фармакологическим препаратом, выпускающимся компанией, был хинин.

Осенью 1939 г. в отделе исследований Geigy были обнаружены инсектицидные свойства дихлордифенилтрихлорэтана, или ДДТ. Новый продукт показал широкий диапазон применения, быстро стал самым популярным инсектицидом и вышел на международный рынок. В США, Канаде и Европе использовали ДДТ для борьбы с переносчиками тифа и малярии и для защиты сельскохозяйственных культур от саранчи. Но в 1970-е годы было обнаружено, что ДДТ обладает мощным кумулятивным эффектом на организм животных и человека, поэтому он был запрещен во многих странах к использованию.

Открытие и разработка новых противомалярийных препаратов в связи c нарастающей резистентностью малярийного плазмодия имело значение для контроля и в конечном счете ликвидации малярии. Потом уже объединенная Novartis внесла важное новшество в решение этой проблемы с запуском комбинированного препарата Coartem (артеметер + люмефантрин) в 1999 году. Но важна не только эффективность лекарства, но и его доступность для тех слоев населения, которые в нем больше всего нуждаются. В 2001 году при партнерстве с ВОЗ была открыта программа «Инициатива Novartis по борьбе с малярией». Novartis обязалась поставлять ВОЗ Coartem по себестоимости в более чем в 60 стран, эндемичных по малярии, способствуя значительному снижению смертности от нее, в основном среди младенцев и детей.

В 2012 году был идентифицирован новый препарат среди более 2 миллионов соединений класса имидазолопипиразина — KAF156. Были успешно проведены исследования на животных моделях, и в октябре 2016 г. завершены четыре клинических испытания на пациентах в Таиланде и одно во Вьетнаме. Результаты этих исследований являются многообещающими, и Novartis теперь планирует испытать KAF156 в комбинации с другим препаратом среди более широкой группы пациентов.

Geigy также занималась разработками в области психиатрии и в 1958 году выпустила новый антидепрессант имипрамин под торговым названием Tofranil. Мощные антидепрессантные свойства препарата позволили помочь больным с резистентной к терапии депрессией, у которых до этого единственным спасающим методом лечения была электрошоковая терапия. Это стало настоящей революцией в психиатрии, и, несмотря на плохую переносимость, имипрамин стал золотым стандартом в лечении депрессии, а затем служил в качестве прототипа для открытия новых трициклических антидепрессантов.

Затем в Geigy открыли другое вещество со значительным потенциалом — хлоримипрамин, который был представлен на рынок в 1966 году под торговой маркой Anafranil. Кроме депрессии это лекарство использовалос для лечения обсессивно компульсивных расстройств, панических атак, различных фобий, нейропатических болей.

За последние 50 лет терапевтический спектр лечения депрессии значительно расширился, но три- и тетрациклические антидепрессанты, хотя их назначают реже, чем в прошлом, до сих пор представляют собой надежную альтернативу.

Велись разработки и в области неврологии. В 1957 году Geigy удалось синтезировать карбамазепин из мочевины, который оказался весьма эффективным и очень хорошо переносимым противосудорожным средством. Этот инновационный продукт впервые был запущен на швейцарских и британских рынках в 1963 году под именем Tegretol. Окскарбазепин — активное вещество в другом препарате компании — Trileptal — был синтезирован уже в 1966 году. Положительные результаты позволили запустить препарат в 1990 году в Дании, а к концу 1990-х годов и к началу 2000-х на всей территории ЕС и в США. В значительной мере благодаря таким пионерским лекарствам как Tegretol и Trileptal сегодня у 60—80 % всех детей и взрослых с эпилепсией можно добиться адекватного контроля припадков.

Гормональный всплеск

В 1927 году профессор химии университета Чикаго Фред Кох начал масштабное изучение половых гормонов и разработку способов их получения из бычьих семенников. Сырье предоставлялось скотными дворами Чикаго, а в рутинной работе профессор задействовал студентов. Результатом работы стали 20 мг вещества из 40 фунтов бычьих яичек, которое при введении в организм подвергало маскулинизации кастрированных петухов, свиней и крыс. Аналогичным способом очищенный тестостерон (а это был он) получала группа Эрнста Лакера из университета Амстердама в 1934 году. Но серьезные исследования на людях были бы невозможны без трех европейских фармацевтических гигантов того времени: Schering (Берлин, Германия), Organon (Осс, Нидерланды) и CIBA, которые запустили полномасштабные стероидные программы в 1930-е годы.

Группа Organon первой изолировала гормон, идентифицированный в мае 1935 года в статье «О кристаллическом мужском гормоне из яичек (Тестостерон)». Расшифровка структуры и химический синтез тестостерона из холестерина были выработаны в Scheringн Бутенандтом, им же потом были открыты структуры эстрона и прогестерона. В том же году группа CIBA в Цюрихе и швейцарский биохимик Леопольд Ружичка опубликовали их метод синтеза тестостерона. Эти независимые исследования были отмечены совместной Нобелевской премией по химии в 1939 году.

Помимо того, что с 1935 года ученые CIBA были способны производить натуральные половые гормоны, им удалось построить путем частичного синтеза гормональные вещества, не встречающиеся в организме человека, но гораздо более эффективные, чем их природные прототипы. Синтез искусственных гормонов позволил отойти от производства зависимого от закупок сырья — отходов со скотобойни, которые частично импортировались из Южной Америки.

В 1938 году CIBA выпустила свой первый синтетический гормональный препарат Perandren — тестостерона пропионат. За ним последовали синтетические эстрадиол — Ovocyclin и прогестерон — Lutocyclin.

В это же время химик Тадеуш Рейхштейн исследовал гормоны, секретируемые корой надпочечников. В 1936 году Рейхштейн показал, что, как и половые гормоны, вещества из коры надпочечников по структуре являются теми же стероидами, и назвал их кортикостероидами.

Так как CIBA владела важными патентами в области стероидов, у Рейхштейна и компании Organon не оставалось другого выбора, кроме как сотрудничать со швейцарцами. В итоге в 1939 году CIBA был выпущен первый синтетический кортикостероид — Percorten (дезоксикортикостерона ацетат), который первоначально был предписан для лечения болезни Аддисона (надпочечниковой недостаточности). Исследования Рейхштейна, а также Эдуарда Кендалла и Филиппа Хенча в области гормонов надпочечников, в частности кортизона, были удостоены Нобелевской премии по химии в 1950 году.

В 60-х Geigy начала свои разработки в активно развивающейся области ревматологии с противовоспалительного препарата Butazolidin на основе активного вещества фенилбутазон, который был запущен на рынок в 1963 году. Но уже год спустя он померк на фоне в сто раз более эффективного препарата — индометацина, представленного американской фармацевтической компанией Merck & Co.

Geigy начала поиск нового, высокоактивного и хорошо переносимого препарата на основе известных нестероидных противовоспалительных средств.

CIBA и Geigy объединились в 1971 году с образованием Ciba-Geigy Ltd.

В 1974 году уже объединенная компания CIBA-Geigy в Японии и Швейцарии запустила новый продукт под торговой маркой Voltaren, действующим веществом которого является диклофенак. Суперуспешный препарат утвердился более чем в 140 странах как одно из самых изученных лекарственных средств в мире, с большим диапазоном дозирования и многочисленными лекарственными формами (ампулы, глазные капли, гели, пластыри, таблетки и суппозитории) и прочно занял своё место в базисной и симптоматической терапии различных ревматологических заболеваний.

Веха биотехнологий захватила США в середине 1970-х годов. Результаты достижений в области молекулярной генетики породили интерес инвесторов венчурного капитала к развивающийся отрасли. Еще одним стимулом для развития нового типа компаний было изменение нормативно-правовой базы в 1980 году, когда Верховный суд США разрешил патентование генетически модифицированных организмов. Изначально молодым компаниям не хватало производственных мощностей, поэтому они были заинтересованы в контакте с крупными химико-фармацевтическими предприятиями. CIBA-Geigy и калифорнийская генно-инженерная компания Chiron в 1986 году основали совместное предприятие под названием Biocine, которое начало работу по созданию вакцин, а в 1995 году и Sandoz приобрела американскую компанию генной терапии.

Биотехнологические исследования работников CIBA-Geigy в Базеле со структурной моделью молекулы интерлейкина-1 бета. 1990 год.

Летом 1969 года Sandoz обнаружила грибок (Tolypocladium inflatum) в образцах почвы Норвежского плато. Он не показывал каких-либо антибактериальных свойств в различных тестах, но подавлял рост других грибков. Выделенное из грибка активное вещество было изучено. Соединение получило название циклоспорин и демонстрировало весьма специфическое подавление клеток иммунной системы. Вещество обладает важным свойством ингибирования иммунных клеток, которые являются ключевыми в отторжении чужеродной ткани (Т-хелперы), в то же время позволяя иммунной системе защищаться от инфекции. Напротив, классические цитостатические вещества, такие как азатиоприн, неспецифически ингибируют процесс деления всех клеток. Иммуносупрессия желательна в случае некоторых заболеваний, при которых иммунная система атакует собственные ткани (так называемые аутоиммунные заболевания) и при трансплантации органов.

Соединение было выпущено на рынок в 1982 году под торговым названием Sandimmune, благодаря этому препарату случился прорыв в области трансплантологии, поскольку он позволил хирургам пересаживать почки, печень и даже сердца от человека к человеку.

Часть 3. Борьба за контроль над давлением

В начале 1988 года американская компания DuPont опубликовала патент на первый блокатор рецепторов ангиотензина II, входящий в одну из групп препаратов для снижения давления — лозартан. В то же время, CIBA-Geigy также занималась исследованиями в этой перспективной области и в 1989 году разрабатывает валсартан, который в 1996 году выпускает под торговой маркой Diovan. Продажи препарата приносили хорошую прибыль, так в 2010 году Diovan принес корпорации свыше $ 6 млрд.

Впоследствии вокруг Diovan возник скандал — свидетельство гонки фармацевтических компаний за создание бестселлеров, способных лечить несколько заболеваний. Скандал назрел в Японии после того как Diovan начали представлять не только как антигипертензивное средство, но и как препарат для снижения риска сердечно-сосудистых катастроф, таких как инсульты и инфаркты, и в качестве нефропротектора. Эти новые показания давали препарату значительное преимущество перед другими препаратами его группы.

Однако независимое расследование пришло к заключению, что клиническими данными исследований «манипулировали», и их результаты были публично оспорены в 2013 году. Позже выяснилось, что данные подвергались изменениям в процессе статистического анализа и в их обработке принимали участие сотрудники Novartis, которые скрывали свое отношение к фармацевтическому гиганту, также являясь преподавателями в университете, где проводились исследования. В результате несколько японских больниц перестали использовать препарат, и этот скандал просочился в средства массовой информации.

В январе 2014 года Министерство здравоохранения Японии возбудило уголовное дело против Novartis и неопределенного количества сотрудников за введение в заблуждение потребителей относительно эффективности препарата. Япония является важнейшим рынком для Novartis, на долю которого до скандала приходилась четверть продаж Diovan. Однако насколько ситуация повлияла на финансовые показатели компании представители Novartis отказались комментировать.

Novartis утверждает, что компания уверена в преимуществах Diovan, учитывая результаты других надежных исследований в 25 странах. Но сотрудникам, замеченным в этом скандале, пришлось уйти с постов в своих университетах.

Это не единственный эпизод в истории Novartis, когда для продвижения своей продукции компания использует незаконные методы. Так американское правительство подало в суд на фармацевтическую компанию, заявив, что Novartis давала взятки врачам за то, что они прописывали препараты компании (Myfortic и Trileptal) пациентам. Для урегулирования конфликта в 2010 г. Novartis выплатила $422,5 млн. Похожая ситуация произошла позже и в Китае, где урегулирование конфликтов обошлось Novartis в $25 млн.

В 2016 году Министерство здравоохранения Турции и прокуратура Анкары начали расследование в отношении Novartis по обвинениям в выплатах консалтинговой фирме, дававшей взятки турецким чиновникам для получения одобрений на использование лекарств Novartis в государственных больницах Турции. Этот коррупционный механизм позволил компании заработать $85 млн.

Дефект гена для революционного лечения лейкемии

Стремление найти новый, более специфический метод лечения хронического миелоидного лейкоза в 1960 году привело исследователей из Филадельфии, штат Пенсильвания, Питера Ноуелла и Дэвида Хангерфорда к открытию генетической мутации. Характерной аномалией является хромосомная транслокация, при которой участки 9-й и 22-й хромосом меняются местами. Эта мутантная хромосома получила свое название по месту работы ее первооткрывателей — филадельфийская хромосома. Образовавшийся в результате поломки дефектный ген кодирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназа, который ответственен за онкогенную трансформацию клеток. Так впервые была показана связь злокачественного заболевания с конкретной генетической аномалией.

К 1993 году исследователи CIBA-Geigy разработали иматиниб, который селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl-тирозинкиназу, не влияя на другие клетки организма. Клинические испытания нового вещества в 1999 году показали нормализацию показателей крови на ранних стадиях и хорошую переносимость практически всеми больными с хроническим лейкозом. Когда про новое лекарство начали узнавать люди, все больше и больше пациентов захотело участвовать в клинических испытаниях нового препарата. В феврале 2001 года, когда производство исчислялось тоннами, компания выводит на мировой рынок На мировой рынок препарат под названием Glivec. Затем был разработан ингибитор тирозинкиназы второго поколения Tasigna, применяемый в случаях резистентности или непереносимости Glivec. В дальнейшем препарат показал эффективность в лечении и других видов опухолей. В 2002 году Novartis запустила программу, по которой к 2010 году более чем 37000 людей из 80 стран получили бесплатно Glivec или Tasigna.

***

Слияние CIBA-Geigy и Sandoz и образование фармацевтического гиганта современности 20 декабря 1996 года позволило расширить рыночную сеть, охватывающую весь земной шар. В первые годы объединения Novartis достигла превосходных результатов: чистая прибыль выросла до 5,2 млрд. швейцарских франков. С момента создания компания посвятила себя трем направлениям: здравоохранение, агробизнес и питание.

Направлениями для сегмента агробизнеса компании являются разработки в ветеринарии, производство инсектицидов и ратицидов. В 2014 году ветеринарное направление было продано компании Eli Lilly and Company.

Сегмент питания включал в себя области лечебного и функционального питания, а в 1994 году в него была интегрирована компания по производству детского питания Gerber. Но в 2006 году швейцарская пищевая корпорация Nestle приобрела подразделение лечебного питания у Novartis за $2,5 млрд., а в 2007 покупает и Gerber за $5,5 млрд..

Помимо фармацевтического отдела, компания активно развивается в области офтальмологии. Так Novartis в 2010 году полностью выкупила компанию Alcon, в том числе и контрольный пакет акций, принадлежащих компании Nestle, за $39,3 млрд.. Novartis создала новое подразделение, в котором разместила дочернюю компанию CIBA Vision и Novartis Ophthalmics, которое стало вторым по величине после фармацевтического.

В 2014 году Novartis продала свой бизнес по производству вакцин за $7,1 млрд. британской фармацевтической компании GlaxoSmithKline, а взамен приобрела их онкологическое подразделение стоимостью в $16 млрд. В том же году Novartis купила 15% акций Gamida Cell, которая занимается разработками в области клеточной и иммунной терапии, за $35 млн., с возможностью приобрести всю компанию примерно за $165 млн.. Novartis также владеет 33,3% акций швейцарской фармацевтической компании Roche.

На сегодняшний день список продаваемых лекарств компании возглавляет Glivec, выручка с продаж которого за 2015 год составила $5,940 млн., Gilenia — селективный иммунодепрессант (выручка с продаж $2,776 млн.), используемый в терапии рассеянного склероза, а также Lucentis (выручка с продаж $2,060 млн.) — препарат, оказывающий ингибирующее действие на ангиогенез, что применяется в лечении неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации у взрослых.

***

Novartis прошла путь от трех небольших компаний, занимающихся покраской тканей, до огромной корпорации, выпускающей несколько сот лекарств, хотя бы одним из которых вы точно пользовались. Надеемся, что это было не ЛСД.

Автор: Анастасия Спирина