Гидролаза NUDIX5
Александр Ершов/PDB:2DSC
Столкнувшись с нехваткой АТФ из митохондрий, клеточное ядро может запускать собственные механизмы синтеза этих молекул. Испанские биологи установили ключевые детали работы этого «альтернативного источника энергии» и определили его важнейшие белки. Об этом рассказывает статья, опубликованная журналом Science.
Общая длина ДНК в каждой клетке человеческого тела составляет примерно 2 м, и поместить ее в ядро без сложной и плотной упаковки невозможно. При этом многие связанные с ДНК процессы, включая репликацию, репарацию и регуляцию активности генов, требуют «распаковки» хроматина и действия белков, потребляющих энергию в форме молекул АТФ. АТФ синтезируются митохондриями (реже и в небольших количествах они образуются в ходе реакций гликолиза в цитоплазме).
Однако при массированной перестройке хроматина возникает проблема доставки нужных количеств АТФ внутрь ядра. Поэтому еще более полувека назад было предположено, что в ядре существуют собственные механизмы синтеза молекул АТФ. Это продемонстрировала и новая работа, проведенная испанскими биологами под руководством Мигеля Беато (Miguel Beato) из Научно-технологического института Барселоны (BIST).
Авторы экспериментировали на культуре опухолевых клеток молочной железы. Они замерили соотношение АТФ к АДФ («использованных» молекул-носителей энергии) в разных отделах клетки: в митохондриях, в цитозоле и в ядре. Заблокировав производство АТФ в митохондриях, ученые показали, что ядро быстро исчерпывает накопленные запасы АТФ. Однако в условиях необходимости серьезной перестройки хроматина (при добавлении прогестина, стимулирующего глубокие изменения клеточного метаболизма) содержание АТФ в ядре продолжало расти, несмотря на то, что митохондрии больше не пополняли их запас.
Источником АТФ в ядре служит поли-(АДФ-рибоза) (poly-(ADP-ribose), PAR), которая используется здесь, в частности, для регулирования активности отдельных ферментов. Гидролиз PAR до отдельных мономеров проводит белок PARG. В присутствии пирофосфатов гидролаза NUDIX5 катализирует их превращение в АТФ. Мигель Беато с коллегами показали, что ингибирование любого из этих белков препятствует накоплению АТФ в ядрах клеток, даже обработанных прогестином, и ведет к резкому замедлению процессов, требующих перестройки хроматина.
Вместе с тем, авторы отметили, что и тот, и другой ферменты проявляют повышенную активность в раковых клетках. Это говорит о том, что перестройки генома, происходящие в опухоли, требуют активного синтеза АТФ внутри клеточных ядер, – и делает NUDIX5 перспективной мишенью для создания новых противоопухолевых препаратов.
Оценили 7 человек
6 кармы