Стафилококки защитились от антибиотика последнего резерва «ложными целями»

Стафилококк, выбрасывающий «ложные цели», в представлении художника

Imperial College London

Британские исследователи обнаружили, что лекарственно-устойчивый золотистый стафилококк инактивирует антибиотик последнего резерва даптомицин, выбрасывая «ложные цели» из мембранных фосфолипидов. Причем их действию способствует мутация, которая часто наблюдается у внутрибольничных штаммов бактерии. Результаты работы опубликованы в журнале Nature Microbiology.

Даптомицин — сравнительно новый антибиотик, выделенный в 1980-х годах из культуры почвенной бактерии Streptomyces roseosporus. Он эффективен против большинства грам-положительных бактерий, устойчивых к другим группам антибиотиков, в силу необычного механизма действия. При контакте с бактериальной клеткой этот липопептид встраивается в ее мембрану, изменяя ее характеристики и повышая проницаемость для ионов, что нарушает основные процессы жизнедеятельности микроорганизма и приводит к его гибели. Тем не менее, случаи устойчивости к даптомицину регистрируются с 2005 года, и в настоящее время неэффективность терапии им доходит до 20 процентов случаев. Причем внутрибольничные штаммы стафилококка значительно чаще проявляют резистентность к антибиотику, чем природные. Механизм подобной устойчивости до сих пор известен не был.

Сотрудники Лондонского имперского колледжа провели ряд экспериментов с различными штаммами золотистого стафилококка. Они убедились, что, как было показано ранее, даптомицин значительно хуже действует на больничные штаммы бактерии, у которых часто встречается дефект системы чувства кворума Agr (эта система позволяет некоторым видам бактерий координировать свои коллективные действия с помощью выработки химических стимулов).

Помещая бактерии и продукты их жизнедеятельности в различные условия, ученые выяснили, что инактивация антибиотика обусловлена тем, что стафилококки активно выделяют в окружающую среду «ложные цели» в виде отдельных молекул и небольших мицелл фосфатидилглицерина (ФГ) своих мембран (основной мишени даптомицина). При этом, хотя ФГ выделяют все штаммы возбудителя, он эффективно связывает антибиотик только у бактерий с дефектом Agr.

Анализы культуральных жидкостей показали, что в отсутствие дефекта Agr одна из групп сигнальных молекул этой системы (фенол-растворимые модулины альфа), выделяемых в среду, связывается с ФГ, предотвращая его взаимодействие с даптомицином. У мутантных штаммов с нарушенным синтезом фенол-растворимых модулинов альфа выделенный ФГ оставался в свободном виде и эффективно нейтрализовывал антибиотик.

Учитывая имеющиеся данные о том, что действующий на клеточную стенку антибиотик оксациллин (производное пенициллина) усиливает действие даптомицина, ученые исследовали их совместное действие на разные штаммы стафилококка. Оказалось, что оксациллин в дозах, меньше терапевтических, восстанавливает активность даптомицина в отношении бактерий с дефектом Agr, поскольку снижает уровень выброса ФГ. У природных штаммов такого эффекта не наблюдалось, предположительно, потому что их фенол-растворимых модулинов альфа самих по себе было достаточно для нейтрализации ФГ.

Таким образом, исследователи не только объяснили механизм устойчивости стафилококка к даптомицину, но и выявили способ вернуть антибиотику эффективность.

В последнее время устойчивость к антибиотикам, в том числе наиболее мощным и обладающим широким спектром действия, стала глобальной проблемой и одной из основных угроз общественному здоровью. Появляющиеся новые гены резистентности легко передаются между разными видами и даже родами бактерий. Яркими примерами таких генов служат NDM-1, обеспечивающий устойчивость к бета-лактамным антибиотикам (пенициллинам, цефалоспоринам и карбапенемам), и MCR-1, отвечающий за неэффективность полимиксинов. В силу этого проблема устойчивости к антибиотикам обсуждалась в этом году на Генеральной ассамблее ООН и стала лишь четвертым вопросом здравоохранения, обсуждавшимся на этом уровне за всю историю организации.

Недавно американские и израильские ученые провели интересный эксперимент, позволивший непосредственно наблюдать возникновение и эволюцию «супермикробов» с множественной лекарственной устойчивостью. 

Олег Лищук