Аллель-специфическое заглушение доминантной мутации SETX при семейном боковом амиотрофическом склерозе 4-го типа

Боковой амиотрофический склероз (ALS) - разрушительное и неумолимое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей потерей нейронов и дегенерацией верхнего двигательного нейрона (UMN) и нижнего двигательного нейрона (LMN) [1]. Это наиболее распространенный тип заболевания двигательных нейронов и третье по распространенности нейродегенеративное заболевание в мире [2]. Пациенты, страдающие БАС, обычно страдают от прогрессирующей мышечной слабости и атрофии и обычно умирают от дыхательной недостаточности через 2-3 года после начала заболевания [3]. БАС - это неумолимое и неизлечимое заболевание. До сих пор не было эффективного терапевтического подхода, способного остановить прогрессирование. БАС неоднороден по своим проявлениям, течению и прогрессированию. Единого теста для диагностики БАС не существует; в большинстве случаев диагноз ставится на основании симптомов, физических признаков, прогрессирования, ЭМГ и тестов для исключения перекрывающихся состояний.

Этиология БАС до конца не изучена. Примерно 5-10 % случаев ALS являются семейными (FALS) с менделевским паттерном наследования, что позволяет предположить, что генетические факторы играют важную роль в патогенезе ALS [4]. На сегодняшний день идентифицировано более 20 генов-причинителей наследственной БАС. Кроме того, также идентифицировано около 30 потенциальных генов-причинителей или генов, модифицирующих заболевание. Поэтому выявление патогенных мутаций или вариантов риска для каждого индивидуума с БАС является сложной задачей. Клинические признаки не позволяют надежно отделить наследственную БАС от спорадической БАС (SALS) из-за фенотипического наложения. Однако у пациентов с БАС, несущих некоторые специфические мутации, могут проявляться едва различимые клинические признаки. Раскрытие корреляций генотип-фенотип имеет важные последствия для генетических объяснений. В этом обзоре мы опишем клинические особенности БАС, выделим основные гены, связанные с БАС, и рассмотрим возможные корреляции генотип-фенотип. Мы надеемся, что этот обзор послужит повышению точности генетических скринингов.

Клинические особенности БАС

БАС обычно начинается в более позднем возрасте, средний возраст начала заболевания (AAO) составляет 65 лет. Начало FALS, как правило, наступает раньше, чем у SALS. У небольшой части пациентов может развиться ювенильный БАС (JALS), начало которого приходится на первые два десятилетия [5]. Симптомы обычно начинаются в конечностях (так называемое начало в конечностях), хотя примерно у 25 % пациентов с БАС наблюдается бульбарное начало. Бульбарное начало заболевания, связанное с ухудшением прогноза, чаще встречается у пожилых пациентов и женщин [6]. Слабость и атрофия верхних конечностей в начале заболевания являются наиболее распространенными, впоследствии распространяясь на бульбарные, туловищные или дыхательные мышцы [7]. После первоначального проявления симптомов заболевание прогрессирует и включает симптомы и признаки как UMN, так и LMN. Нарушение UMN, затрагивающее конечности, приводит к спастичности, слабости и быстрым рефлексам. Признаки LMN конечностей включают мышечную атрофию, слабость, фасцикуляцию и снижение рефлексов. По мере ухудшения функции конечностей пациенты постепенно теряют способность ходить. Бульбарная дисфункция UMN включает спастическую дизартрию и резкое подергивание кляпом и челюстью, в то время как бульбарная дисфункция LMN включает истощение языка, слабость и фасцикуляцию. На более поздней стадии БАС в большинстве случаев развивается дисфагия, которая связана с потерей веса и недостаточным питанием.

Потеря чувствительности обычно отсутствует, но когнитивные нарушения являются обычным явлением в случаях БАС. У значительной части случаев БАС развивается когнитивная дисфункция, а у меньшинства - явное слабоумие [7]. При соответствующей когнитивной оценке 20 ~ 50 % пациентов с БАС соответствуют консенсусным критериям вероятной или определенной лобно-височной деменции (FTD) [8]. Кроме того, около 30 % пациентов с FTD проявляют признаки дисфункции двигательной системы [9]. Возникновение ALS, FTD или ALS с FTD у членов семьи внутри семьи показывает значительное совпадение между ALS и FTD.

Гены- возбудители

С момента идентификации первого гена-возбудителя в 1993 году было идентифицировано растущее число генов, вызывающих БАС, связанных с менделевской наследственностью. Хотя FALS составляет всего 5-10 % случаев ALS, исследования генов-причинителей значительно расширили наше понимание этиологии ALS. FALS обычно наследуется по аутосомно-доминантному типу и редко наследуется как аутосомно-рецессивный или Х-сцепленный признак [10]. Аутосомно-доминантное наследование у взрослых встречается чаще, чем у подростков, которое обычно вызывается рецессивной передачей.

На сегодняшний день по меньшей мере 21 хромосомный участок, содержащий 19 идентифицированных генов, был связан с БАС, обозначенный как ALS 1-21 соответственно (Таблица 1). В 2011 году у значительной части пациентов с БАС и FTD были выявлены повторные расширения хромосомы 9 с открытой рамкой считывания 72 (C9ORF72), которые стали наиболее распространенной генетической причиной БАС в европеоидном населении. Имеются убедительные доказательства патогенетической роли мутаций в Cu/Zn супероксиддисмутазе 1 (SOD1), сросшейся при саркоме (FUS), ДНК-связывающем белке TAR (TARDBP) и C9ORF72. Однако мутации в других генах встречаются нечасто или даже редко в случаях БАС. В дополнение к вышеупомянутым генам ALS, в развитие ALS также вовлечено множество других генов [11]. Но мутации в этих генах выявляются лишь у небольшой части пациентов с БАС, что указывает на то, что эти мутировавшие гены вносят незначительный вклад в развитие БАС.

Корреляции генотипа и фенотипа

ALS1: SOD1

Первый ген, вызывающий БАС, был идентифицирован как SOD1 в 1993 году [12]. Мутации в SOD1 очень распространены, на их долю приходится около 20 % случаев FALS и 1-2 % случаев SALS [13]. На сегодняшний день описано более 185 ассоциированных с заболеванием мутаций, распространенных по всем 5 экзонам SOD1 [14]. Большинство мутаций SOD1 являются миссенс-мутациями, в то время как также описаны небольшие делеции или вставки [15]. Схема наследования аутосомно-доминантная, за исключением мутации p.D90A, которая является рецессивной в скандинавской популяции и доминирующей в других [16]. Среди мутаций SOD1, p.D90A является наиболее распространенной во всем мире. Однако существует региональное неравенство мутаций SOD1. Например, наиболее частой мутацией SOD1 в Северной Америке является p.A4V [17], но в Великобритании и Японии наиболее распространенными мутациями являются p.I113T и p.H46R соответственно [18].

В целом, у большинства пациентов с мутациями SOD1 развивается быстро прогрессирующий БАС, хотя в некоторых случаях наблюдается различный фенотип. AAO и тяжесть могут значительно различаться в зависимости от задействованных вариантов. Пациенты с мутациями p.A4V, p.H43R, p.L84V, p.G85R, p.N86S или p.G93A демонстрируют агрессивную форму БАС с выживаемостью менее 3 лет, в то время как пациенты с мутациями p.G93C, p.D90A или p.H46R демонстрируют более длительную продолжительность жизни [18]. Когнитивные нарушения встречаются очень редко, а бульбарное начало встречается реже, чем при других типах FALS [19]. Некоторые случаи с мутациями SOD1 имеют отчетливые клинические особенности. У пациентов с гомозиготной мутацией p.D90A наблюдается скрытое начало и медленное прогрессирование БАС с поражением мочевого пузыря на более поздней стадии [20]. Напротив, гетерозиготная мутация p.D90A ассоциирована с различными формами БАС, включая бульбарное начало, начало в верхних конечностях с быстрым прогрессированием и начало в нижних конечностях с быстрым прогрессированием [21, 22]. Мутация p.A4V вызывает агрессивную форму БАС с поражением конечностей, с выживаемостью менее чем через 2 года после начала заболевания [23]. Случаи с мутацией p.A4T имеют фенотип, аналогичный тому, который наблюдается при мутации p.A4V [24]. Ранее мы сообщали о SOD1 p.Мутации C111Y и p.G147D в 3 китайских семействах ALS. Мутация p.C111Y привела к относительно легкому фенотипу ALS, в то время как мутация p.G147D была связана с быстрым прогрессированием ALS [25]. Недавно сообщалось о новой мутации p.R115C, которая была идентифицирована у пациента с БАС, у которого было чрезвычайно быстрое прогрессирование и агрессивный фенотип [14]. Однако другая новая мутация p.T137A, выявленная в двух неродственных итальянских семьях, вызывает очень медленное прогрессирование БАС [26, 27].

ALS2: Alsin

Мутации в ALS2 ответственны за аутосомно-рецессивные, ранние формы заболеваний верхних двигательных нейронов, такие как детская восходящая наследственная спастическая параплегия (IAHSP) и ювенильный первичный боковой склероз (PLS) [28, 29]. На сегодняшний день сообщалось, что более чем у 50 пациентов с ранним началом (~ 1 год) заболевания имеются мутации Alsin [18]. При типичном БАС у взрослых с началом заболевания ген Alsin редко подвергается мутации [30]. Недавно в кровнородственной семье JALS с ранним началом анартрии и генерализованной дистонии была идентифицирована новая мутация в месте сплайсинга (c.3512 + 1G > A) в Alsin [31].

ALS4: сенатаксин (SETX)

ALS4 - редкая аутосомно-доминантная форма БАС у подростков, обусловленная мутациями в SETX [32]. Он характеризуется медленно развивающейся дистальной мышечной слабостью и атрофией, пирамидными признаками и сохранением бульбарных и дыхательных мышц [33]. В некоторых случаях также описывается нормальная продолжительность жизни или атипичные признаки [34, 35]. У пациента с мутацией SETX p.R2136C наблюдалось сосуществование БАС и воспалительной радикулоневропатии [36]. Ранее мы сообщали о миссенс-мутации p.T1118I у спорадического китайского пациента с БАС, у которого развились бульбарные симптомы через 3 года после начала заболевания и дыхательная недостаточность через 2 года [37]. Кроме того, сообщается, что рецессивные мутации SETX вызывают атаксию и глазодвигательную апраксию 2-го типа (AOA2) [38, 39].

ALS5: спатацин (SPG11)

Недавно мутации SPG11 были идентифицированы в нескольких случаях БАС у подростков с аутосомно-рецессивным наследованием и AAO в возрасте от 7 до 23 лет [18, 40]. В целом, БАС, ассоциированный с SPG11, демонстрировал медленное прогрессирование и в некоторых случаях явное вовлечение UMN [41]. В дополнение к фенотипу ALS мутации в SPG11 также вызывают наследственную спастическую параплегию (HSP) с тонким мозолистым телом [42].

ALS6: FUS

Мутации в гене FUS стали второй по распространенности причиной БАС, на их долю приходится примерно 3-5 % FAL и ~1 % SALS [43, 44]. До настоящего времени в случаях БАС было идентифицировано более 60 мутаций в FUS (http://www.hgmd.org, доступ получен в марте 2015 г.). Среди этих мутаций большинство сосредоточено в экзоне 15, который кодирует С-конец белка, и наиболее распространенной является p.R521C [15]. Наследование является аутосомно-доминантным, за исключением аутосомно-рецессивной мутации p.H517Q и нескольких мутаций de novo [44].

Фенотипы, связанные с мутациями FUS, включают ALS у взрослых, JALS, ALS-FTD и редко чистый FTD [45]. Хотя большинство пациентов, несущих мутации FUS, демонстрируют классический фенотип БАС без когнитивных нарушений, клиническое течение этих случаев БАС различно даже у носителей одних и тех же мутаций. По сравнению с пациентами с SOD1, БАС, связанный с FUS, имеет более раннюю ААО, более частое бульбарное заболевание и более быстрое прогрессирование [46]. Некоторые мутации FUS также наблюдаются у пациентов с юношеским БАС с ОАО моложе 25 лет [47, 48]. У некоторых пациентов с мутациями FUS были обнаружены атипичные признаки, такие как ALS с умственной отсталостью, ALS с паркинсонизмом и деменцией [46], а также эссенциальный тремор [49].

ALS8: мембранный белок B, ассоциированный с везикулами (VAPB)

МутацияVAPB была впервые описана в нескольких бразильских семьях с дегенерацией двигательных нейронов различного характера: поздней спинальной мышечной атрофией, атипичным ALS или типичным ALS [50]. Впоследствии были описаны пять других точечных мутаций и небольшая делеция. В целом, мутации VAPB чрезвычайно редки при FALS. Корреляция фенотип-генотип до сих пор остается в значительной степени неопределенной.

ALS9: ангиогенин (ANG)

Роль мутаций ANG при БАС остается неоднозначной. Сообщалось о примерно 30 мутациях ANG при БАС, но показано, что только мутация p.K17II сочетается с заболеванием [51]. Мутации в ANG составляют небольшую долю случаев ALS. В нескольких случаях FALS выявлены сопутствующие мутации ANG с мутациями FUS [52] или SOD1 [53]. Кроме того, некоторые мутации ANG обнаружены в здоровой контрольной группе [54]. Подмножество носителей мутации ANG показало когнитивные нарушения, указывающие на FTD [55], или болезнь Паркинсона (PD) [56].

ALS10: TARDBP

Мутации в TARDBP, кодирующие TDP-43, составляют 4 % случаев FALS и ~1 % SALS [57, 58]. К настоящему времени идентифицировано более 50 мутаций (http://www.hgmd.org, доступ получен в марте 2015 г.), в основном сгруппированных в С-концевой области, кодируемой экзоном 6 TARDBP. Мутации в TARDBP являются преимущественно миссенс-мутациями с аутосомно-доминантным наследованием. Хотя мутации TARDBP выявляются в случаях БАС во всем мире, некоторое региональное разнообразие все же существует. Например, мутация p.A382T была обнаружена в 28,7 % всех случаев БАС на Сардинии [59].

Пациенты с мутациями TARDBP обычно демонстрируют типичный фенотип БАС с лимбическим или бульбарным началом, вариабельным течением заболевания и отсутствием явной деменции [60]. Сообщается, что БАС, связанный с TARDBP, имеет тенденцию к более раннему ААО, более выраженному началу в верхних конечностях и большей продолжительности по сравнению с пациентами с SALS [52, 61]. Однако ранее мы сообщали о мутации TARDBP p.S292N у пациента с FALS, у которого развились дизартрия, дисфагия и атрофия язычной мышцы в возрасте 64 лет [62]. Прогрессирование ALS в этом случае, по-видимому, было быстрым. Другие фенотипы, связанные с мутациями TARDBP, включают FTD [63], ALS-FTD [64], ALS с экстрапирамидными признаками [65], FTD с паркинсонизмом [66] и PD [67].

ALS11: фактор-индуцированный ген 4 

РИС. 4 ранее был связан с болезнью Шарко-Мари-Тута 4J типа (CMT4J) [68]. Позже мутации рис. 4 были обнаружены в аутосомно-доминантных случаях FALS и SALS [69]. Однако ALS был редким фенотипом гена FIG4. Другие фенотипы, связанные с мутациями FIG4, включают PLS [69], синдром Юниса–Варона [70] и семейную эпилепсию с полимикрогирией [71].

ALS12: оптиневрин (OPTN)

Ранее идентифицированные как причина первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) [72], мутации в OPTN были обнаружены как в случаях FALS, так и в случаях SALS либо доминантным, либо рецессивным образом [73]. Хотя мутации OPTN относительно распространены в случаях БАС в Японии [73, 74], они редко встречаются у пациентов европеоидной расы [75, 76]. БАС, связанный с OPTN, показал относительно медленное прогрессирование и большую продолжительность до возникновения респираторной дисфункции [73]. В дополнение к фенотипу ALS у некоторых пациентов с мутациями OPTN наблюдаются экстрапирамидные симптомы, афазия или FTD [77, 78].

ALS13: Атаксин-2 (ATXN2)

Длинная (более 33) экспансия CAG-повтора в гене ATXN2 была идентифицирована как причина спиноцеребеллярной атаксии 2-го типа (SCA2) [79]. Недавние исследования показали, что промежуточная экспансия (27 ~ 33 повтора) ATXN2 была значительным фактором риска развития БАС [80–82]. Однако вопрос о том, могут ли промежуточные повторы ATXN2 влиять на клинические особенности БАС, по-прежнему остается спорным, поскольку никакой корреляции между длиной повтора ATXN2 и AAO или выживаемостью не наблюдалось [83]. В нескольких отчетах о случаях описана дегенерация двигательных нейронов в семействах SCA2, что повышает вероятность того, что поражение двигательных нейронов является частью SCA2 [84, 85].

ALS14: Валозинсодержащий белок (VCP)

Известно, что ген VCP мутирует при миопатии тела включения с костной болезнью Педжета и лобно-височной деменцией (IBMPFD) [86]. Недавно мутации в VCP были идентифицированы у пациентов с FALS или SALS [87]. На самом деле, мутации VCP не являются основной причиной БАС. Хотя было обнаружено более 38 мутаций в VCP (http://www.hgmd.org, доступно в марте 2015 г.), лишь некоторые из них ответственны за БАС. Фенотип пациентов с мутациями VCP демонстрирует внутрисемейные вариации от IBMPFD до FALS [88] или от ALS до FTD или ALS-FTD [87].

ALS15: убиквилин 2 (UBQLN2)

Мутации в UBQLN2 были недавно идентифицированы в Х-сцепленных доминантных FAL [89]. Однако мутации UBQLN2 не являются частой причиной БАС [90]. В пораженных случаях неполная пенетрантность была отмечена у женщин [89]. Преобладающим фенотипом, связанным с мутациями UBQLN2, является ALS, хотя у нескольких пациентов наблюдаются сопутствующие симптомы FTD [10]. Сообщалось, что AAO значительно моложе у мужчин, чем у женщин, предположительно потому, что мужчины гемизиготны, а женщины гетерозиготны по мутации [89].

ALS16: сигма-неопиоидный внутриклеточный рецептор 1 (SIGMAR1)

МутацииSIGMAR1 были недавно идентифицированы в семьях, пораженных ювенильной БАС [91] или БАС с деменцией [92]. Однако эти результаты не были воспроизведены другими группами, что позволяет предположить, что SIGMAR1 является редким геном, вызывающим БАС. Недавно сообщалось, что мутация в месте сплайсинга (c.151 + 1G > T) в SIGMAR1 вызывает аутосомно-рецессивную дистальную наследственную моторную нейропатию в кровнородственной китайской семье [93].

ALS17: белок, модифицирующий хроматин 2B (CHMP2B)

Мутации в гене CHMP2B были первоначально идентифицированы у пациентов с FTD [94], а затем идентифицированы у пациентов с ALS [95, 96]. Поскольку сообщалось только о нескольких случаях БАС с мутациями CHMP2B, у этих пациентов не было характерного клинического подтипа БАС. Кроме того, мутация CHMP2B (p.R69Q) также была идентифицирована при прогрессирующей мышечной атрофии (PMA) [96].

ALS18: профилин 1 (PFN1)

Миссенс-мутации в PFN1 впервые зарегистрированы в двух больших семьях ALS и у 7 пациентов с FALS [97]. Позже скрининговые исследования значительных когорт ALS и FTD из различных популяций продемонстрировали, что мутации PFN1 являются редкой причиной ALS [98–100]. Зарегистрированные случаи с мутациями PFN1, по-видимому, представляют собой классическую БАС с началом в конечностях и без признаков FTD [97, 99, 101].

ALS19: тирозинкиназа 4 рецептора erb-b2 (ERBB4)

Недавно был идентифицирован ERBB4, вызывающий ген FALS19, который характеризовался типичным, медленно прогрессирующим ALS и отсутствием очевидной когнитивной дисфункции [102]. Однако этот вывод не был воспроизведен другими группами. Таким образом, корреляции генотип-фенотип не определены.

ALS20: гетерогенный ядерный рибонуклеопротеин A1 (hnRNPA1)

Мутации в гене hnRNPA1 были недавно идентифицированы у пациентов с БАС и / или мультисистемной протеинопатией (MSP) [103]. Однако последующие исследования не смогли идентифицировать мутации hnRNPA1 у пациентов с ALS, FTD или MSP [103–105]. Ассоциации ALS с мутациями hnRNPA1 все еще остаются спорными.

ALS21: матрин-3 (MATR3)

Недавно сообщалось, что несколько мутаций в MATR3 вызывают БАС [106]. Позже гетерозиготная мутация MATR3 p.A72T была идентифицирована у спорадического пациента с БАС с бульбарным началом [107]. В другом исследовании 2 варианта сплайсинга и миссенс-мутация были идентифицированы в 3 случаях ALS с AAO в возрасте от 58 до 79 лет и бульбарным началом в 2 случаях [108].

ALS-FTD: C9ORF72

В 2011 году две независимые группы сообщили, что массивная экспансия гексануклеотидных повторов GGGGCC в некодирующих областях гена C9ORF72 вызывает БАС, связанный с хромосомой 9p, и FTD [109, 110]. В настоящее время повторные экспансии C9ORF72 стали наиболее частой генетической причиной FALS и семейной FTD, составляя около 40 и 25 % случаев соответственно [13]. В семьях с ALS-FTD частота достигает 50-72 % [19]. Несмотря на это, мутации, по-видимому, географически распределены, составляя треть случаев FALS в Европе и Северной Америке, но небольшой процент в азиатских популяциях. Анализ гаплотипов показывает, что общий европейский родоначальник, по-видимому, ответственен за все случаи [111].

Повторные расширения C9ORF72 связаны с различными фенотипами, включая типичный ALS, PMA, PLS, ALS-FTD и чистый FTD [44]. У пациентов с мутациями C9ORF72 бульбарное начало и когнитивные нарушения, по-видимому, встречаются чаще, а медиана выживаемости относительно ниже, чем у пациентов с мутациями TARDBP или SOD1 [19]. Однако нет никакой связи между длиной повтора и фенотипом заболевания или AAO у носителей мутации C9ORF72 [112]. Кроме того, экспансии C9ORF72 также лежат в основе небольшой части других неврологических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера (AD) [113], болезнь Хантингтона (HD) [114] и БП [115].

Другие гены, вовлеченные в БАС

Несколько других генов также вовлечены в развитие БАС. МутацииDCTN1 были впервые идентифицированы в семье, пораженной болезнью LMN [116], и вскоре идентифицированы в нескольких семьях ALS [117, 118]. Впоследствии кластер мутаций DCTN1 был идентифицирован в родословных с синдромом Перри [119], БП [120] или прогрессирующим надъядерным параличом (PSP) [121], что указывает на фенотипическую изменчивость мутаций DCTN1. Мутации в SQSTM1 первоначально были идентифицированы как причина болезни кости Педжета (PDB) [122]. Недавно мутации SQSTM1 были идентифицированы при ALS [123, 124], а также при FTD [125]. Предполагается, что мутации SQSTM1 в основном связаны с поздним началом SALS, поскольку число пациентов с ранним началом мутаций SQSTM1 намного меньше, чем у пациентов с поздним началом мутаций SQSTM1 [126].

Кроме того, сообщалось о мутациях в нескольких других генах, таких как DAO, UNC13A, NEFH, PRPH, TAF15 и ELP3, как о редких причинах БАС. Для некоторых генов нет дополнительных сообщений о мутациях как причине ALS со времени первоначальных публикаций. Следовательно, доказательства, подтверждающие причинную роль ALS, не являются полностью убедительными.

Значение корреляций генотипа и фенотипа

Стандартной процедуры для проверки причинной мутации у пациентов с БАС не существует. Следует учитывать множество факторов, таких как AAO, клинические особенности, прогрессирование, вовлечение FTD, способ наследования и даже этническую принадлежность. В этом обзоре мы обобщили возможные корреляции генотип-фенотип при БАС с целью дать некоторый ключ к улучшению клинического решения. Здесь мы представили блок-схему стратегии генетического скрининга у пациентов с диагнозом ALS (рис. 1). AAO является важным фактором для генетических исследований и может быть разделен на ювенильное начало и начало у взрослых. Ювенильное начало обычно присутствует при ALS1, ALS2, ALS4, ALS5, ALS6, ALS8, ALS9, ALS13, ALS15 и ALS16. В этих случаях с ювенильным началом и доминантными симптомами UMN ген-возбудитель может быть Alsin, SPG11, SIGMAR1 или UBQLN2. Напротив, FUS, VAPB, SOD1 и SETX следует рассматривать в случаях с ювенильным началом и доминирующим фенотипом LMN. Для этих случаев с юношеским началом и симптомами FTD могут быть исследованы ANG, UBQLN2 и SIGMAR1. Кроме того, у пациентов с умственной отсталостью могут быть секвенированы SPG11 и FUS, в то время как SOD1, Alsin, SETX, ATXN2 может рассматриваться в тех случаях, когда мозжечковая атаксия сосуществует.

Блок-схема стратегии генетического скрининга у пациентов с диагнозом БАС

Изображение в натуральную величину

В случаях с БАС у взрослых следует учитывать многие гены. Хотя у большинства наблюдаются типичные признаки БАС как с симптомами UMN, так и с симптомами LMN, у части случаев присутствуют либо симптомы с доминантой UMN, либо симптомы с доминантой LMN. SPG11, рис. 4, UBQLN2 могут быть мутированы в случаях с доминантными симптомами UMN. В этих случаях с доминирующими симптомами LMN могут быть идентифицированы мутации в SOD1, SETX, FUS, VAPB, VCP, CHMP2B, hnRNPA1 или MATR3. Наличие FTD указывает на возможные мутации в ANG, TARDBP, OPTN, VCP, UBQLN2, CHMP2B, hnRNPA1, MATR3 или C9ORF72. Двигательная нейропатия может возникать при мутациях в SETX, VAPB или рис. 4. Осложнения атаксии могут наблюдаться у пациентов с мутациями SOD1 или ATXN2.

Схема наследования также предоставляет важную информацию о потенциальном участии того или иного специфического гена в развитии БАС. Однако различные клинические особенности внутрисемейных случаев или умершего родителя в молодом возрасте могут привести к появлению “отсутствия семейного анамнеза” в некоторых случаях. Наличие ALS или FTD у родственников первой степени тяжести и одновременное наличие ALS с FTD у некоторых пациентов с ALS подтверждали положительный семейный анамнез. Кроме того, следует учитывать этническое происхождение при определении того, какие гены наиболее вероятны. Например, C9ORF72 считается наиболее частой причиной БАС у европеоидов, но очень редкой в азиатской популяции.

Выводы

Здесь мы описываем корреляции генотипа и фенотипа при БАС. Мы надеемся, что этот обзор полезен для выявления причинной мутации у пациентов с БАС. Несмотря на то, что сообщалось о ряде генов, многие случаи ALS по-прежнему не несут никаких мутаций в вышеупомянутых генах. В будущем могут быть идентифицированы другие гены как гены, вызывающие ALS.

Сокращения

AAO:

возраст начала

ALS:

боковой амиотрофический склероз

ANG:

ангиогенин

AOA2:

глазодвигательная апраксия 2 типа

ATXN2:

атаксин-2

C9ORF72:

открытая рамка считывания хромосомы 9 72

CMT4J:

Болезнь Шарко-Мари-Тута

DCTN1:

динактин

ERBB4:

тирозинкиназа 4 рецептора erb-b2

FALS:

семейный боковой амиотрофический склероз

РИС . 4:

фактор- индуцированный ген 4

FTD:

лобно - височная деменция

FUS:

сросшаяся саркома

HD:

Болезнь Хантингтона

hnRNPA1:

гетерогенный ядерный рибонуклеопротеин A1

HSP:

наследственная спастическая параплегия

IAHSP:

восходящий наследственный спастический паралич с детским началом

IBMPFD:

миопатия тела включения с болезнью Педжета костей и лобно-височной деменцией

JALS:

ювенильный боковой амиотрофический склероз

LMN:

нижний двигательный нейрон

MATR3:

матрин-3

MSP:

мультисистемная протеинопатия

OPTN:

оптиневрин

PD:

Болезнь Паркинсона

PDB:

Болезнь Педжета костей

PFN1:

профиль 1

PLS:

ювенильный первичный боковой склероз

PMA:

прогрессирующая мышечная атрофия

PSP:

прогрессирующий надъядерный паралич

SALS:

спорадический боковой амиотрофический склероз

SCA:

спиноцеребеллярная атаксия

SETX:

сенатаксин

SIGMAR1:

сигма-неопиоидный внутриклеточный рецептор 1

SOD1:

супероксиддисмутаза 1

SPG11:

спатацин

SQSTM1:

секвестосома 1

TARDBP:

ДНК-связывающий белок TAR

UBQLN2:

убиквилин 2

UMN:

верхний двигательный нейрон

VAPB:

мембранный белок B, ассоциированный с везикулами

Ссылки

Логроскино Г., Трейнор Б.Дж., Хардиман О., Чио А., Митчелл Д., Свинглер Р. Дж. и др. Заболеваемость боковым амиотрофическим склерозом в Европе. J Нейрохирургическая психиатрия. 2010;81:385–90.

Статья

PubMed Central

PubMed

Google Scholar

Сатасивам С. Заболевание двигательных нейронов: клинические особенности, диагностика, диагностические подводные камни и прогностические маркеры. Singapore Med J. 2010; 51:367-72. тест 73.

PubMed

CAS

Google Scholar

Finsterer J, Burgunder JM. Последние достижения в генетике заболеваний двигательных нейронов. Eur J Med Genet. 2014;57:103-12.

Статья

PubMed

Google Scholar

Форбс Р.Б., Колвилл С., Свинглер Р.Дж. Эпидемиология бокового амиотрофического склероза (ALS / MND) у людей в возрасте 80 лет и старше. Возрастное старение. 2004;33:131–4.

Статья

PubMed

Google Scholar

Gouveia LO, de Carvalho M. Спорадический боковой амиотрофический склероз молодого возраста: отдельная нозологическая форма? Боковой амиотрофический склероз. 2007;8:323-7.

Статья

PubMed

Google Scholar

Маккомб П.А., Хендерсон Р.Д. Влияние пола при боковом амиотрофическом склерозе. Генд Мед. 2010; 7:557-70.

Статья

PubMed

Google Scholar

Кирнан М.К., Вучич С., Чиа Б.К., Тернер М.Р., Эйзен А., Хардиман О. и др. Боковой амиотрофический склероз. Lancet. 2011;377:942-55.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Рингхольц Г.М., Аппель Ш., Брэдшоу М., Кук Н.А., Мосник Д.М., Шульц П.Е.. Распространенность и закономерности когнитивных нарушений при спорадическом БАС. Неврология. 2005;65:586–90.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Баррелл Дж.р., Кирнан М.К., Вучич С., Ходжес Дж.Р. Дисфункция двигательных нейронов при лобно-височной деменции. Мозг. 2011;134:2582–94.

Статья

PubMed

Google Scholar

Рентон А.Е., Чио А.А., Трейнор Б.Дж. Современное состояние генетики бокового амиотрофического склероза. Nat Neurosci. 2014; 17:17-23.

Статья

PubMed Central

PubMed

CAS

Google Scholar

Аль-Чалаби А., Хардиман О. Эпидемиология БАС: заговор генов, окружающей среды и времени. Nat Rev Neurol. 2013;9:617-28.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Дэн Х.Х., Хентати А.А., Тейнер Джа, Икбал З., Каябьяб А., Хунг Уи и др. Боковой амиотрофический склероз и структурные дефекты супероксиддисмутазы Cu, Zn. Наука. 1993; 261:1047-51.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Баумер Д., Талбот К., Тернер Г. Достижения в лечении заболеваний двигательных нейронов. J R Soc Med. 2014; 107:14-21.

Статья

PubMed

Google Scholar

Tortelli R, Conforti FL, Cortese R, D’Errico E, Distaso E, Mazzei R, et al. Боковой амиотрофический склероз: новая миссенс-мутация в гене SOD1. Нейробиологическое старение. 2013; 1709(34): e3–5.

Google Scholar

Андерсен П.М., Аль-Чалаби А. Клиническая генетика бокового амиотрофического склероза: что мы действительно знаем? Обзоры Nature. Неврология. 2011;7:603–15.

PubMed

CAS

Google Scholar

Йонссон П.А., Бэкстранд А.А., Андерсен П.М., Якобссон Дж., Партон М., Шоу С. и др. CuZn-супероксиддисмутаза у гетерозигот D90A из рецессивных и доминантных родословных ALS. Нейробиологический дис. 2002; 10:327-33.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Саид М., Янг У, Дэн ХХ, Хунг ВИ, Сиддик Н., Деллефэйв Л. и др. Возраст и эффект основателя мутации SOD1 A4V, вызывающей БАС. Неврология. 2009;72:1634–9.

Статья

PubMed Central

PubMed

CAS

Google Scholar

Ямасита С., Андо Ю. Взаимосвязь генотипа и фенотипа при наследственном боковом амиотрофическом склерозе. Перевод Neurodegener. 2015;4:13.

Статья

PubMed Central

PubMed

Google Scholar

Сабателли М., Конте А., Золлино М. Клинико-генетическая гетерогенность бокового амиотрофического склероза. Clin Genet. 2013;83:408-16.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Андерсен П.М., Форсгрен Л., Бинцер М., Нильссон П., Ала-Хурула В., Керанен М.Л. и др. Аутосомно-рецессивный боковой амиотрофический склероз у взрослых, ассоциированный с гомозиготностью по мутации Asp90Ala CuZn-супероксиддисмутазы. Клиническое и генеалогическое исследование 36 пациентов. Мозг. 1996; 119 (Часть 4): 1153-72.

Статья

PubMed

Google Scholar

Партон М.Дж., Брум У., Андерсен П.М., Аль-Чалаби А., Найджел Ли П., Пауэлл Дж. Ф. и др. Боковой амиотрофический склероз, опосредованный D90A-SOD1: единый возбудитель для всех случаев с доказательствами Цис-действующего модификатора заболевания в рецессивном гаплотипе. Мутация Hum. 2002;20:473.

Статья

PubMed

Google Scholar

Робберехт У., Агирре Т., Ван ден Бош Л., Тилкин П., Кассиман Дж.Дж., Маттейс Г. Гетерозиготность D90A по гену SOD1 ассоциирована с семейным и, по-видимому, спорадическим боковым амиотрофическим склерозом. Неврология. 1996;47:1336-9.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Джунджа Т., Перикавэнс М.А., Лэйнг Н.Г., Дейв С., Сиддик Т. Прогноз при семейном боковом амиотрофическом склерозе: прогрессирование и выживаемость у пациентов с мутациями glu100gly и ala4val в супероксиддисмутазе Cu, Zn. Неврология. 1997;48:55–7.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Аксой Х., Дин Г., Элиан М., Дэн Х. Х., Денг Г., Джунджа Т. и др. Мутация A4T в гене SOD1 вызывает семейный боковой амиотрофический склероз. Нейроэпидемиология. 2003;22:235–8.

Статья

PubMed

Google Scholar

Ниу Ю.Ф., Сюн Х.Л., Ву Дж.Дж., Чэнь У, Цяо К., Ву Зи. [Скрининг мутаций в гене SOD1 и анализ корреляции генотипа и фенотипа у китайских пациентов с боковым амиотрофическим склерозом]. И Чуань = Наследственность / Чжунгуо и чуань сюэ хуэйбянь цзи. 2011;33:720-4.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Origone P, Caponnetto C, Verdiani S, Mantero V, Cichero E, Fossa P и др. Вариант T137A представляет собой патогенетическую мутацию SOD1, связанную с медленно прогрессирующим фенотипом ALS. Боковой амиотрофический склероз. 2012;13:398-9.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Visani M, de Biase D, Bartolomei I, Plasmati R, Morandi L, Cenacchi G, et al. Новая мутация T137A SOD1 в итальянской семье с двумя субъектами, пораженными боковым амиотрофическим склерозом. Боковой амиотрофический склероз. 2011; 12:385-8.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Хадано С., Хэнд К.К., Осуга Х., Янагисава Ю., Отомо А., Девон Р.С. и др. Ген, кодирующий предполагаемый регулятор GTPase, мутирован при семейном боковом амиотрофическом склерозе 2. Nat Genet. 2001; 29:166-73.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Eymard-Pierre E, Lesca G, Dollet S, Santorelli FM, di Capua M, Bertini E, et al. Восходящий наследственный спастический паралич в детском возрасте связан с мутациями в гене alsin. Am Jum Genet. 2002;71:518–27.

Статья

PubMed Central

PubMed

CAS

Google Scholar

Хэнд К.К., Девон Р.С., Гро-Луи Ф., Рошфор Д., Хорис Дж., Мейнингер В. и др. Скрининг мутаций гена ALS2 при спорадическом и семейном боковом амиотрофическом склерозе. Arch Neurol. 2003;60:1768–71.

Статья

PubMed

Google Scholar

Сиддики С., Фу Дж.Н., Ву А., Азим С., Сильвер Д.Л., Мансур А. и др. Новая мутация в месте сращивания в ALS2 устанавливает диагноз ювенильного бокового амиотрофического склероза в семье с ранней анартрией и генерализованными дистониями. PLoS One. 2014;9:e113258.

Статья

PubMed Central

PubMed

CAS

Google Scholar

Чен Ю.З., Беннетт К.Л., Хьюин Х.М., Блэр И.П., Пульс И., Ироби Дж. и др. Мутации гена ДНК/РНК-геликазы при ювенильной форме бокового амиотрофического склероза (ALS4). Am Jum Genet. 2004;74:1128-35.

Статья

PubMed Central

PubMed

CAS

Google Scholar

Хирано М., Квинзии См., Мицумото Х., Хейс А.П., Робертс Дж. К., Ричард П. и др. Мутации сенатаксина и боковой амиотрофический склероз. Боковой амиотрофический склероз. 2011;12:223-7.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Пазинелли П., Браун Р.Х. Молекулярная биология бокового амиотрофического склероза: выводы генетики. Nature Neurosci. 2006;7:710-23.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Рабин Б.А., Гриффин Дж.У., Крейн Б.Дж., Скавина М., Шанс П.Ф., Корнблат Д.Р. Аутосомно-доминантный ювенильный боковой амиотрофический склероз. Головной мозг. 1999; 122 (Pt 8):1539-50.

Статья

PubMed

Google Scholar

Сайга Т., Татейши Т., Тории Т., Кавамура Н., Нагара У., Сигето Н. и др. Воспалительная радикулоневропатия у пациента с ALS4 с новой мутацией SETX. J Neurol Neurosurgy Psychiatry. 2012;83:763-4.

Статья

PubMed

Google Scholar

Чжао Ж., Чэнь З.З., Ву ЦЗЫ, Ван Н., Чжао Г.Х., Чэнь В.Дж. и др. Новая мутация в гене сенатаксина выявлена у китайского пациента со спорадическим боковым амиотрофическим склерозом. Боковой амиотропный склероз. 2009;10:118–22.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Чен Ю.З., Хашеми Ш., Андерсон К.К., Хуан И., Морейра М.К., Линч Д.Р. и др. Сенатаксин, ортолог дрожжей Sen1p: характеристика уникального белка, в котором рецессивные мутации вызывают атаксию, а доминантные - заболевание двигательных нейронов. Дис. нейробиол. 2006; 23:97-108.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Морейра М.К., Клур С., Ватанабе М., Немет А.Х., Ле Бер И., Мониз Дж.К. и др. Сенатаксин, ортолог дрожжевой РНК-геликазы, является мутантом при атаксии-глазной апраксии 2. Nat Genet. 2004;36:225-7.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Орлаккио А., Бабалини С., Боррека А., Патроно С., Масса Р., Басаран С. и др. Мутации СПАТАЦИНА вызывают аутосомно-рецессивный ювенильный боковой амиотрофический склероз. Головной мозг. 2010;133:591–8.

Статья

PubMed Central

PubMed

Google Scholar

Игучи Ю., Кацуно М., Икенака К., Исигаки С., Собуэ Г. Боковой амиотрофический склероз: обновленная информация о последних генетических открытиях. J Neurol. 2013; 260:2917-27.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Пайсан-Руис С., Догу О., Йилмаз А., Хоулден Х., Синглтон А. Мутации SPG11 часто встречаются в семейных случаях осложненной наследственной спастической параплегии. Неврология. 2008;70:1384–9.

Статья

PubMed Central

PubMed

CAS

Google Scholar

Полимениду М., Лагье-Туренн С., Хатт К.Р., Беннетт К.Ф., Кливленд Д.У., Йео Г.У. Неправильный процессинг РНК при боковом амиотрофическом склерозе. Исследование мозга. 2012; 1462:3-15.

Статья

PubMed Central

PubMed

CAS

Google Scholar

Бойлан К. Семейный боковой амиотрофический склероз. Неврологическая клиника. 2015;33:807-30.

Статья

PubMed

Google Scholar

Дэн Х., Гао К., Янкович Дж. Роль вариантов гена FUS в нейродегенеративных заболеваниях. Nat Rev Neurol. 2014; 10:337-48.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Ян Дж., Дэн Х.Х., Сиддик Н., Фекто Ф., Чен В., Ян У. и др. Сдвиг рамки и новые мутации в FUS при семейном боковом амиотрофическом склерозе и ALS / деменции. Неврология. 2010;75:807–14.

Статья

PubMed Central

PubMed

CAS

Google Scholar

Баумер Д., Хилтон Д., Пейн С.М., Тернер М.Р., Лоу Дж., Талбот К. и др. Ювенильный БАС с базофильными включениями - это протеинопатия FUS с мутациями FUS. Неврология. 2010;75:611–8.

Статья

PubMed Central

PubMed

CAS

Google Scholar

Муньос Д. Г. Мутации FUS при спорадической ювенильной БАС: еще один шаг к пониманию патогенеза БАС. Неврология. 2010;75:584–5.

Статья

PubMed

Google Scholar

Мернер Н.Д., Жирар С.Л., Катуар Х., Бурасса С.В., Бельзил В. В., Ривьер Ж. Б. и др. Секвенирование экзома идентифицирует мутации FUS как причину эссенциального тремора. Am Jum Genet. 2012;91:313-9.

Статья

PubMed Central

PubMed

CAS

Google Scholar

Нисимура А.Л., Митне-Нето М., Сильва Х.К., Ричиери-Коста А., Миддлтон С., Кашио Д. и др. Мутация в белке, транспортирующем везикулы, VAPB вызывает позднюю спинальную мышечную атрофию и боковой амиотрофический склероз. Am Jum Genet. 2004;75:822-31.

Статья

PubMed Central

PubMed

CAS

Google Scholar

ван Эс МА, Дикстра Ф.П., Велдинк Дж. Х., Баас Ф., Бурк П.Р., Шелхас Х.Дж. и др. Случай ALS-FTD в большой родословной FALS с мутацией ANG K17I. Неврология. 2009;72:287–8.

Статья

PubMed

Google Scholar

Миллекампс С., Салачас Ф., Казнев С, Гордон П., Брика Б., Камузат А. и др. Мутации SOD1, ANG, VAPB, TARDBP и FUS при семейном боковом амиотрофическом склерозе: корреляции генотипа и фенотипа. J Med Genet. 2010;47:554-60.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Luigetti M, Lattante S, Zollino M, Conte A, Marangi G, Del Grande A, et al. Пациент со спорадическим боковым амиотрофическим склерозом (SALS) SOD1 G93D с быстрым прогрессированием и сопутствующим новым вариантом ANG. Нейробиологическое старение. 2011; 1924(32): e15–8.

Google Scholar

Геллера С., Коломбрита С., Тикоцци Н., Кастеллотти Б., Брагато С., Ратти А. и др. Идентификация новых мутаций гена ANG в большой когорте итальянских пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. Нейрогенетика. 2008;9:33–40.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Сейлан Д., Казнев С., Тюри В., Руссауэн О., Миллекамп С., Салачас Ф. и др. Накопление TDP-43 и альфа-актина у пациента с боковым амиотрофическим склерозом с мутацией K17I ANG. Acta Neuropathol. 2009;118:561–73.

Статья

PubMed

Google Scholar

ван Эс М.А., Шелхас Х.Дж., ван Вугт П.В., Тикоцци Н., Андерсен П.М., Грун Э. Дж. и др. Варианты ангиогенина при болезни Паркинсона и боковом амиотрофическом склерозе. Ann Neurol. 2011;70:964-73.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Миллекампс С., Бойли С., Ле Бер И., Сейлин Д., Тейсу Э., Жиро М. и др. Разница в фенотипе между пациентами с ALS с расширенными повторами в C9ORF72 и пациентами с мутациями в других генах, связанных с ALS. J Med Genet. 2012;49:258-63.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Маккензи И.Р., Радемакерс Р., Нойманн М. TDP-43 и FUS при боковом амиотрофическом склерозе и лобно-височной деменции. Ланцетный неврол. 2010;9:995–1007.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Чио А., Боргеро Г., Пульятти М., Тикка А., Кальво А., Моглия С. и др. Большая доля случаев бокового амиотрофического склероза на Сардинии обусловлена единственной мутацией-основателем гена TARDBP. Arch Neurol. 2011;68:594-8.

Статья

PubMed Central

PubMed

Google Scholar

Кирби Дж., Гудолл Э.Ф., Смит У., Хайли Дж., Масанзу Р., Хартли Дж. А. и др. Широкий спектр клинических фенотипов, связанных с мутациями TAR-ДНК-связывающего белка (TARDBP) при боковом амиотрофическом склерозе. Нейрогенетика. 2010;11:217–25.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Корчиа П., Валдманис П., Миллекампс С., Лионне С., Бласко Х., Музат К. и др. Анализ фенотипа и генотипа при боковом амиотрофическом склерозе с мутациями гена TARDBP. Неврология. 2012;78:1519–26.

Article

PubMed

CAS

Google Scholar

Xiong HL, Wang JY, Sun YM, Wu JJ, Chen Y, Qiao K, et al. Association between novel TARDBP mutations and Chinese patients with amyotrophic lateral sclerosis. BMC Med Genet. 2010;11:8.

Article

PubMed Central

PubMed

CAS

Google Scholar

Gitcho MA, Bigio EH, Mishra M, Johnson N, Weintraub S, Mesulam M, et al. TARDBP 3′-UTR variant in autopsy-confirmed frontotemporal lobar degeneration with TDP-43 proteinopathy. Acta Neuropathol. 2009;118:633–45.

Article

PubMed Central

PubMed

CAS

Google Scholar

Benajiba L, Le Ber I, Camuzat A, Lacoste M, Thomas-Anterion C, Couratier P, et al. TARDBP mutations in motoneuron disease with frontotemporal lobar degeneration. Ann Neurol. 2009;65:470–3.

Article

PubMed

CAS

Google Scholar

Origone P, Caponnetto C, Bandettini Di Poggio M, Ghiglione E, Bellone E, Ferrandes G, et al. Enlarging clinical spectrum of FALS with TARDBP gene mutations: S393L variant in an Italian family showing phenotypic variability and relevance for genetic counselling. Amyotroph Lateral Scler. 2010;11:223–7.

Article

PubMed

CAS

Google Scholar

Quadri M, Cossu G, Saddi V, Simons EJ, Murgia D, Melis M, et al. Broadening the phenotype of TARDBP mutations: the TARDBP Ala382Thr mutation and Parkinson’s disease in Sardinia. Neurogenetics. 2011;12:203–9.

Article

PubMed Central

PubMed

CAS

Google Scholar

Rayaprolu S, Fujioka S, Traynor S, Soto-Ortolaza AI, Petrucelli L, Dickson DW, et al. TARDBP mutations in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2013;19:312–5.

Article

PubMed Central

PubMed

Google Scholar

Chow CY, Zhang Y, Dowling JJ, Jin N, Adamska M, Shiga K, et al. Mutation of FIG4 causes neurodegeneration in the pale tremor mouse and patients with CMT4J. Nature. 2007;448:68–72.

Article

PubMed Central

PubMed

CAS

Google Scholar

Chow CY, Landers JE, Bergren SK, Sapp PC, Grant AE, Jones JM, et al. Deleterious variants of FIG4, a phosphoinositide phosphatase, in patients with ALS. Am J Hum Genet. 2009;84:85–8.

Article

PubMed Central

PubMed

CAS

Google Scholar

Кампо П.М., Ленк Г.М., Лу Дж. Т., Бэй У., Беррадж Л., Тернпенни П. и др. Синдром Юниса-Варона вызывается мутациями в FIG4, кодирующей фосфоинозитидфосфатазу. Am Jum Genet. 2013;92:781-91.

Статья

PubMed Central

PubMed

CAS

Google Scholar

Баулак С., Ленк Г.М., Дюфреснуа Б., Улед Амар Бенчейх Б., Куарч П., Ренар Дж. и др. Роль гена фосфоинозитидфосфатазы FIG4 в семейной эпилепсии с полимикрогирией. Неврология. 2014; 82:1068-75.

Статья

PubMed Central

PubMed

CAS

Google Scholar

Резаи Т., Чайлд А., Хитчингс Р., Брайс Г., Миллер Л., Кока-Прадос М. и др. Первичная открытоугольная глаукома у взрослых, вызванная мутациями в оптиневрине. Наука. 2002;295:1077–9.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Маруяма Х., Морино Х., Ито Х., Идзуми У., Като Х., Ватанабе У. и др. Мутации оптиневрина при боковом амиотрофическом склерозе. Природа. 2010;465:223–6.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Иида А., Хосоно Н., Сано М., Камеи Т., Осима С., Токуда Т. и др. Новые делеционные мутации OPTN при боковом амиотрофическом склерозе у японцев. Нейробиологическое старение. 2012; 1843(33): e19–24.

Google Scholar

Джонсон Л., Миллер Дж.У., Гкази А.С., Вэнс С., Топп С.Д., Ньюхаус С.Дж. и др. Скрининг мутаций OPTN в когорте британских пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. Нейробиологическое старение. 2012; 33:2948. e15-7.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Миллекамп С., Бойли С., Шаброль Е., Камю В., Казнев С., Салачас Ф. и др. Скрининг OPTN при французском семейном боковом амиотрофическом склерозе. Нейробиологическое старение. 2011;32:557. e11-3.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Камада М., Идзуми Ю., Аяки Т., Накамура М., Кагава С., Кудо Э. и др. Клинико-патологические особенности аутосомно-рецессивного бокового амиотрофического склероза, связанного с мутацией оптиневрина. Невропатология. 2014;34:64-70.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Вайсхаупт Дж. Х., Вайбел С., Бирве А., Волк А.Е., Майер Б., Мейер Т. и др. Новая мутация, усекающая оптинееврин, и три миссенс-варианта, ассоциированных с глаукомой, у пациентов с семейным боковым амиотрофическим склерозом в Германии. Нейробиологическое старение. 2013;34:1516. e9-15.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Имберт Г., Сауду Ф., Ивер Г., Девис Д., Троттье Ю., Гарнье Ж. М. и др. Клонирование гена спиноцеребеллярной атаксии 2 выявляет локус с высокой чувствительностью к расширенным повторам CAG/глутамина. Nat Genet. 1996;14:285-91.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Элден А.К., Ким Х.Дж., Харт М.П., Чен-Плоткин А.С., Джонсон Б.С., Фанг Х. и др. Полиглутаминовые экспансии атаксина-2 средней длины связаны с повышенным риском развития БАС. Природа. 2010;466:1069–75.

Статья

PubMed Central

PubMed

CAS

Google Scholar

Лю Х, Лу М, Тан Л, Чжан Н, Чуй Д., Фань Д. Расширение CAG-повтора ATXN2 увеличивает риск для китайских пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. Нейробиологическое старение. 2013;34:2236. e5-8.

PubMed

Google Scholar

Лу Л.П., Ган С.Р., Чен С., Ли Х.Ф., Лю З.Дж., Ни В. и др. Полиглутамин средней длины в ATXN2 является возможным фактором риска среди восточно-китайских пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. Нейробиологическое старение. 2014;36:1603.

PubMed

Google Scholar

Ван Дамм П., Вельдинк Дж. Х., ван Блиттерсвейк М., Корвелейн А., ван Вугт П.В., Тийс В. и др. Расширенный размер CAG-повтора ATXN2 при ALS выявляет генетическое перекрытие между ALS и SCA2. Неврология. 2011;76:2066–72.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Инфанте Дж., Берчиано Дж., Вольпини В., Коррал Дж., Поло Дж. М., Паскуаль Дж. и др. Спиноцеребеллярная атаксия 2 типа с паркинсонизмом, чувствительным к леводопе, с кульминацией в заболевании двигательных нейронов. Нарушение движения. 2004;19:848–52.

Статья

PubMed

Google Scholar

Нанетти Л., Фанселлу Р., Томаселло С., Геллера С., Парейсон Д., Мариотти С. Редкая ассоциация заболевания двигательных нейронов и спиноцеребеллярной атаксии 2-го типа (SCA2): новый случай и обзор литературы. J Neurol. 2009;256:1926–8.

Статья

PubMed

Google Scholar

Уоттс Г.Д., Ваймер Дж., Ковач М.Дж., Мехта С.Г., Мамм С., Дарвиш Д. и др. Миопатия тела включения, связанная с костной болезнью Педжета и лобно-височной деменцией, вызывается мутантным валозинсодержащим белком. Nat Genet. 2004;36:377-81.

Статья

PubMed

CAS

Google Scholar

Джонсон Джо, Мандриоли Дж., Бенатар М., Абрамзон Ю., Ван Дирлин В.М., Трояновски Дж.К. и др. Секвенирование экзома выявляет мутации VCP как причину семейного БАС. Нейрон. 2010;68:857–64.

Статья

PubMed Central

PubMed

CAS

Google Scholar

Гонсалес-Перес П., Чирулли И др., Дрори В.Е., Дабби Р., Нисипяну П., Карассо Р. Л. и др. Новая мутация в гене VCP вызывает атипичный боковой амиотрофический склероз. Неврология. 2012;79:2201–8.

Статья

PubMed Central

PubMed

CAS

Google Scholar

Дэн Х.Х., Чен У., Хонг СТ., Бойкот К.М., Горри Г.Х., Сиддик Н. и др. Мутации в UBQLN2 вызывают доминантную Х-сцепленную БАС у подростков и взрослых и БАС/деменцию. Природа. 2011;477:211-5.