Спайк SARS – CoV – 2 нарушает восстановление повреждений ДНК и ингибирует рекомбинацию V (D) J in vitro*

Viruses 2021, 13(10), 2056;

Аннотация:

Тяжелый острый респираторный синдром, вызванный коронавирусом 2 (SARS – CoV – 2), привел к пандемии коронавирусного заболевания 2019 г. (COVID – 19), серьезно повлиявшей на общественное здоровье и мировую экономику.

Адаптивный иммунитет играет решающую роль в борьбе с инфекцией SARS – CoV – 2 и напрямую влияет на клинические исходы пациентов. Клинические исследования показали, что пациенты с тяжелой формой COVID – 19 проявляют замедленный и слабый адаптивный иммунный ответ; однако механизм, с помощью которого SARS – CoV – 2 препятствует адаптивному иммунитету, остается неясным.

Здесь, используя линию клеток in vitro, выяснилось, что спайковый белок SARS-CoV-2 значительно ингибирует восстановление повреждений ДНК, которая необходима для эффективной рекомбинации V (D) J в адаптивном иммунитете. Обнаружено, что спайковый белок локализуется в ядре и ингибирует репарацию повреждений ДНК, препятствуя привлечению ключевого белка репарации ДНК BRCA1 и 53BP1 к месту повреждения.

Дискуссия:

Наши результаты раскрывают потенциальный молекулярный механизм, с помощью которого спайковый белок может препятствовать адаптивному иммунитету, и подчеркивают потенциальные побочные эффекты полноразмерных спайковых вакцин. Наши результаты свидетельствуют о том, что спайковый белок блокирует восстановление повреждений ДНК и механизмы адаптивного иммунитета in vitro. Мы описали потенциальный механизм, с помощью которого спайковые белки могут нарушать адаптивный иммунитет, подавляя репарацию повреждений ДНК.

Хотя не было опубликовано никаких доказательств того, что SARS-CoV-2 может инфицировать тимоциты (Т-лимфоциты, прим.ред) и лимфоидные клетки костного мозга (В-лимфоциты, прим.ред), наш репортерный анализ in vitro V (D) J показывает, что спайковый белок интенсивно препятствует рекомбинации V (D) J.

В соответствии с нашими результатами, клинические наблюдения также показывают, что риск тяжелого заболевания или смерти от COVID – 19 увеличивается с возрастом, особенно у пожилых людей, которые относятся к группе наибольшего риска. Это может быть связано с тем, что белки-шипы SARS-CoV-2 могут ослаблять систему репарации ДНК у пожилых людей и, следовательно, препятствовать рекомбинации V (D) J и адаптивному иммунитету.

Наши данные указывая на то, что вакцины на основе полноразмерного S-белка могут ингибировать рекомбинацию V (D) J в В-клетках, что также согласуется с недавним исследовали, что вакцина на основе S-белка приводят к понижению титров антител по сравнению с вакциной на основе RBD**. Это предполагает, что использование антигенных эпитопов спайка в качестве вакцины против SARS-CoV-2 может быть более безопасным и эффективным, чем полноразмерный спайк. Тем самым, мы определили один из потенциально важных механизмов подавления вирусом SARS-CoV-2 адаптивного иммунного аппарата пациента. Кроме того, наши результаты также предполагают потенциальный побочный эффект вакцины на основе полноразмерных спайк-белков. Эта работа улучшит понимание патогенеза COVID – 19 и предоставит новые стратегии для разработки более эффективных и безопасных вакцин.

*механизм соматической рекомбинации ДНК, происходящий на ранних этапах дифференцировки лимфоцитов и приводящий к формированию антиген-распознающих участков антител и Т-клеточного рецептора.

**RBD- это рецептор-связывающий домен S-белка, эпитоп, с помощью которого вирус связывается и проникает в клетки иммунной системы.

Источник