Синтетические Мозгоразрушающие прионы человека созданы в лаборатории впервые

https://gizmodo.com/synthetic-...

У человека и других млекопитающих есть белок, который называется PrP. Что он делает - не понятно, но он находится в нейронах (нервных клетках). Как и остальные белки, он закодирован в ДНК. Эта ДНК, конечно, может мутировать. Так вот, так получилось, что отрезок ДНК, отвечающий за PrP, мутировал. Если собрать белок, используя этот мутировавший кусок ДНК, то получится видоизмененный белок PrP, его назвали PrPSc, или прион. Другое фатальное совпадение заключается в том, что эта видоизмененная форма не просто потеряла старую (неизвестную нам) функцию, а еще и получила новую. Новая функция заключается в том, что если прион встречается с нормальным белком PrP, то прион изменяет его трехмерную структуру, превращая нормальный белок в свою копию. Как вампир при укусе превращает свою жертву в вампира.

Вторая особенность приона - то, что после достижения в клетке определенной концентрации, они начинают образовывать конгломераты, которые так или иначе разрушают клетку. От этого организм дохнет. Прионы концентрируются в нервных клетках, потому разрушается именно мозг.

Иммунная система не распознает этот белок как вражеский: ведь последовательность аминокислот у него та же, что и у нормального, только другая конфирмация (трехмерная структура).

Прионные болезни наследственные: если больной успеет оставить потомство, то поврежденный ген оказывается у детей.

Теперь о том, как же так получилось, что этими болезнями заражаются?

Известно, что коровье бешенство можно получить, скушав больную этим корову. То же самое относится и к человеческим прионным болезням: они передаются, если съесть больного ближнего своего. Это, кстати, к вопросу, почему людоедство среди людей не принято(Куру — загадочная болезнь каннибалов).

 

Но почему прионные болезни передаются? Ведь чтобы заболеть, нужно, чтобы в крови появился хотя бы один прион. Но в пищеварительном тракте белки разлагаются, правда? А не разложившиеся довольно крупны, и попасть в кровь обычно не могут? Да и если бы попали, ведь иммунная система сразу распознает их как чужие?

Конечно, белок должен попасть в кровь. И попадает он через пищеварительный тракт. Но только в школе нам рассказывают чушь. Во-первых, не все белки разлагаются. Часть из них - устойчивы, и прионы - среди них. Во-вторых, частицы размером с прионы могут проникать через стенки пищеварительного тракта. Немного конечно, но могут. Да, иммунная система их распознает и уничтожает. Но если прион оказался достаточно удачлив, чтобы проникнуть в кровь, и, до того как быть пойманным иммунной системой, встретится с нормальным белком PrP и изменить его в новый прион - то пиши пропало. Иммунная система рано или поздно отловит проникший прион, а вот новые прионы, которые образовались из хозяйских белков, уже не отловятся, они ведь свои.

В случае такого заражения, правда, к потомству эта проблема не перейдет. Ведь прион появился не из-за поломки своего ДНК, а проник извне, а ДНК остается нормальной.

Для того, чтобы заболеть, достаточно только одного приона. Накапливаться они будут долго, может год-два. Ну а потом, когда их концентрация станет достаточной, чтобы образовывать конгломераты и разрушать клетки, возникнут симптомы болезни. Так что совершенно реально помереть через год после того, как съел отравленное мясо. Даже не будешь знать, когда именно ты это съел.

Прионы – это очень устойчивые соединения. Большинство способов обезвреживания и обеззараживания оказываются неэффективными при борьбе с ними. Они не погибают при кипячении в течение 2-3 часов, выдерживают холод до -40°С несколько лет, не чувствительны к ультрафиолетовому излучению и радиации, не инактивируются при обработке формалином. 

(Микроскопическое изображение синтетических человеческих прионов, накапливающихся в мозге мыши, которая была генетически изменена, чтобы произвести определенный человеческий белок.)

Исследователи из Case Western Reserve University синтезировали искусственный человеческий прион, первый научный препарат, который в конечном итоге может привести к лечению болезни Крейцфельдта-Якоба и других смертельных заболеваний мозга. (Или, что гораздо вероятнее, привести к созданию молекулярного оружия, в том числе молекулярного биооружия третьего поколения, основанного на прионах.) 

Если вы слышали о трансмиссивных губчатых энцефалопатиях (TSEs) или губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота (также известной как коровье бешенство), вы слышали о прионах. У людей эти неправильно свернутые белки вызывают болезнь Крейцфельдта-Якоба и другие опустошительные состояния, не имеющие никакого известного лечения или лечения. Молекулярные процессы, участвующие в этих разрушающих мозг расстройствах, плохо изучены, но новое исследование, опубликованное на этой неделе в Nature, представляет собой крупный прогресс в этой области. 

Команда Case Western Reserve University во главе с Иржи г. Сафаром теперь первой создает искусственный штамм человеческих прионов в лаборатории. Работая с этим штаммом, исследователям удалось выявить уникальные человеческие специфические признаки, которые ранее ускользали от обнаружения. И что немаловажно, новый синтетический штамм теперь позволит ученым исследовать новые направления исследований в стремлении найти лекарственные средства для TSEs.

"Это достижение представляет собой водораздел", - говорится в заявлении Сафара. “До сих пор наше понимание прионов в мозге было ограничено. Способность генерировать синтетические человеческие прионы в пробирке, как это было сделано нами, позволит нам достичь гораздо более глубокого понимания структуры и репликации прионов. Это имеет решающее значение для разработки ингибиторов их репликации и распространения по всему мозгу, что имеет важное значение для остановки прионных заболеваний головного мозга.”

Проще говоря, прионы-это особый тип неправильно сложенного белка. Хотя это может показаться безвредным, такое неправильное свертывание вызывает каскад отчаяния, в котором прионы цепляются за здоровые белки поблизости, вызывая образование микроскопических отверстий в мозговой ткани. Последующий эффект домино превращает участки мозга в губчатое вещество, приводя к устойчивому и необратимому ухудшению состояния.

Известно, что у людей болезнь Крейцфельдта-Якоба—наиболее распространенное прионное расстройство-вызывает деменцию, потерю памяти, нарушение двигательных навыков, потерю зрения и в конечном итоге смерть. Он имеет тенденцию к пику среди взрослых в возрасте от 60 до 65 лет, поэтому его часто путают с болезнью Альцгеймера. Около 90% человеческих прионных заболеваний, по-видимому, возникают спонтанно; 10% являются результатом генетики, и менее одного процента являются результатом поедания остатков зараженного животного. Тревожно, что прионы в мясе не разрушаются обычными методами приготовления пищи. Случаи трансмиссивных прионных заболеваний редки, но их длительного инкубационного периода (прионные болезни могут скрываться в мозге в течение 30 лет прежде, чем она начинает наносить серьезный ущерб) и высокой устойчивостью к лечению, являются причиной для серьезного беспокойства“, - позирует беспрецедентной и сложной проблемы контроля заболеваний и общественного здоровья”, как пишут исследователи в своей работе. 

(Прионные белковые волокна, рассмотренные выше, культивируются в бактериях E. coli.)

Механика, лежащая в основе неправильного свертывания человеческого приона, плохо изучена, но это последнее продвижение делает нас на значительный шаг ближе к ответу. Ранее ученые создали синтетические прионы, специфичные для грызунов, но эти прионы, воздействуя на мышей и хомяков, не были заразны для человека. Для нового исследования команда Сафара взяла генно-инженерный человеческий прионный белок и с помощью некоторых уговоров сумела заставить бактерии E. coli производить высоко деструктивный синтетический, или рекомбинантный, человеческий прион (предыдущие исследования показали, что инфекционные прионы грызунов могут культивироваться в бактериях). Важным аспектом эксперимента был вклад соединения, известного как Ганглиозид GMI—молекула производимая клетками, которая регулирует межклеточную связь. В этом случае Ганглиозид GMI был ответственен за запуск инфекционной репликации и передачи.

В тестах полученные синтетические человеческие прионы были показаны как инфекционные для трансгенных мышей, которые были” очеловечены " или генетически изменены, чтобы экспрессировать определенный человеческий белок. В двух отдельных экспериментах рекомбинантный человеческий прион вызывал серьезную неврологическую дисфункцию у инфицированных мышей в среднем через 459 и 224 дня. "Невропатология, способность к репликации и биофизическое профилирование позволяют предположить, что был создан новый, в частности нейротоксический штамм приона человека”, - заявляют авторы исследования. Но если быть справедливым, то эффект, который этот искусственный прион может иметь на людях, неизвестен.

Это новое открытие также способствует нашему пониманию того, как прионные заболевания работают в человеческом мозге. Скорость распространения инфекции, как показывают новые исследования, определяется специфическими ошибками в структуре молекулы, а не просто наличием неправильно свернутых белков. Эти молекулярные ошибки происходят в области, называемой терминальным доменом C, который, как известно, контролирует скорость роста инфекционных прионов.

Мы все еще очень далеки от того, чтобы получить лечение или лекарство от трансмиссивных губчатых энцефалопатий, но у ученых теперь есть средства для создания синтетических человеческих прионов в лаборатории. Это, несомненно, поможет будущим исследованиям, поскольку синтетические нечеловеческие прионы, будучи достаточно информативными, не были в состоянии передать всю человеческую историю.

P.S. Всё написанное выше, как уже догадались читатели, есть выдержки из отдельных научных работ, которые я позволил себе лишь разбавить изображениями. Возможно, с конца следующей недели, я выпаду из эфира либо надолго, либо навсегда. Посему принято решение сделать крайней именно эту тему, ибо запоминается последняя фраза — это Штирлиц вывел для себя, словно математическое доказательство. https://www.youtube.com/watch?...