Эволюция вирусов и иммунитета.

Биолог Евгений Кунин о стратегиях выживания вирусов, зависимости путей эволюции от ДНК и бесконечной гонке вооружений организмов.

Есть такой известный вопрос: что появилось раньше — курица или яйцо? Можно точно так же спросить: что появилось раньше — вирус или иммунитет? И, как и в вопросе о курице и яйце, ни тот ни другой ответ не может быть верным. Правильный ответ заключается в том, что они возникают одновременно, в постоянном взаимодействии, из более простых форм. Как только появились вирусы или вирусоподобные паразиты — а они появились, судя по всему, одновременно с зарождением жизни, — тут же появилась и защита от них.

История изучения вирусов

Защита, точнее, вакцины от вирусов появились еще до того, как люди поняли, что такое вирус. Они понимали, что существуют инфекционные заболевания, но не видели никакой разницы между бактериями, вирусами и даже какими-нибудь амебами. По-видимому, первой появилась вакцина против натуральной оспы, которую английский врач Эдвард Дженнер создал в конце XVIII века. Во всяком случае, это первый документированный случай исследования и использования вакцины. Потом, уже в 1870-е годы, случилось другое знаменитое событие — создание Луи Пастером вакцины против бешенства. Это прекрасно работало и выглядело как настоящее чудо: совершенно неизлечимая болезнь, которую можно предотвратить и даже вылечить, если вовремя начать лечение при помощи этих вакцин.

Но при этом вакцины создавались вслепую. Никаких идей о том, что есть некий особый тип агента, который вызывает эти болезни, не было. Такие идеи стали появляться в самом конце XIX века. В 1890-е годы был такой русский ученый, Дмитрий Иосифович Ивановский, молодой тогда еще человек, который готовился защищать диссертацию, ничем особенно не примечательный. Он исследовал болезни табака и был первым, кто уделил внимание тому обстоятельству, что эта болезнь передавалась с соком больных растений. То есть возбудитель этой болезни как-то проходил через фильтры, которые не пропускают бактерии. Ивановский на самом деле не понимал, живой это организм или нет, он скорее думал, что это токсин, хотя и подозревал, что это начало каким-то образом репродуцирует себя. Но, как бы то ни было, первым описал такой объект, привлек внимание научного сообщества и стал, по сути, основателем вирусологии. А дальше довольно за короткое время был сделан еще ряд важных открытий: было показано, что многие болезни вызываются вирусами — ящур, желтая лихорадка, полиомиелит, саркома птиц.

Английский бактериолог Фредерик Туэрт в 1915 году описал в своей статье группу вирусов, инфицирующих бактерии, а французско-канадский микробиолог Феликс Д’Эрелль в 1917 году описал эти вирусы подробно и дал им название бактериофаги, то есть ‘пожиратели бактерий’, поскольку при добавлении к бактериям в питательной среде эти вирусы создают зону с мертвыми бактериями. Таким образом, к концу Первой мировой войны стало понятно, что существуют некие мельчайшие агенты, которые составляют совершенно особый класс паразитов.

Вирусы против иммунитета

Говоря о противостоянии вирусов и бактерий, можно вспомнить такое понятие, совершенно официально признанное в биологической науке и играющее огромную роль, — это гонка вооружений. Звучит антропоморфно, но это официально принятый термин. Вся история жизни — это гонка вооружений между хозяевами и паразитами. Дело в том, что любой иммунитет основан на распознавании своего и чужого. Процесс борьбы вирусов и иммунитета можно проиллюстрировать известной фразой Красной королевы из «Алисы в Стране чудес», которая говорила, что, чтобы оставаться на месте, нужно бежать как можно быстрее. Например, что делает знаменитая ныне система CRISPR? Она заимствует геном паразита — не весь, конечно, а кусок, достаточно длинный, чтобы его точно (ну, почти-почти точно) не было в геноме самой бактерии или археи, и это дает замечательный результат. Вирусная ДНК, встроенная в геном хозяина, используется для синтеза специальной молекулы РНК, комплементарной вирусному геному, которая и служит, собственно, вакциной. Специальные ферменты разрезают вирусный геном в месте присоединения этой РНК и тем самым убивают вирус.

Такой иммунитет исключительно эффективен. Однако включается пресловутая гонка: как только вирус меняется в соответствующей части генома, он становится устойчивым против вакцины. И чтобы восстановить иммунитет, хозяин должен заимствовать новые фрагменты измененного вирусного генома. Так что это такая фундаментальная (поскольку основана на центральном принципе в биологии — комплементарности нуклеиновых кислот) форма этой гонки вооружений.

Есть и другие способы борьбы. Многие вирусы разрабатывают специальные, так сказать, противозащитные средства. В частности, у вирусов очень часто есть некие белки, которые адаптируются к системе иммунитета и мешают ей. Очень часто происходит так, что вирус захватывает компонент хозяйской защитной системы и его же использует против нее. Этот компонент меняется и перестает работать, но воспринимается как работающий. И таким образом вирус как бы ставит хозяину палки в колеса. Это очень распространенное явление. Такая гонка вооружений ведет к разнообразию как вирусов, так и хозяйской системы защиты. Это важнейший фактор генерации разнообразия в процессе эволюции.

Очевидно, что какие-то вирусы подстраиваются под иммунную систему и продолжают борьбу, а какие-то оказываются побежденными. Но мы ничего не знаем об этих видах, которые существовали миллионы лет назад, но так и не прошли по пути эволюции. Правда, мы можем реконструировать какие-то предковые формы, которые оставили потомство, дошедшее до наших дней.

Стратегии выживания вирусов

Очень важно понимать, что, когда мы говорим о вирусах, мы говорим о вещах, неизбежных для любой эволюционирующей системы, о совместной эволюции хозяев и паразитов. И тут нужно понимать, что конечной целью вирусов и вообще паразитов отнюдь не является смерть хозяина. Та приспособленность, которая оптимизируется в ходе эволюции, не имеет ничего общего с убийством хозяина. Вирус всего лишь стремится размножиться максимально быстро и эффективно, и именно эта способность совершенствуется в ходе его эволюции. На самом деле для него же лучше вообще никогда не убивать хозяев, для вируса лучше всего бы было, чтобы его хозяева были счастливы, чтобы он сам мог размножаться особенно эффективно. Но вот беда для вируса в том, что эти цели — эффективное размножение и сохранение жизни хозяина — часто приходят к противоречию. И на самом деле многие вирусы ведут «умеренный» образ жизни и никогда не убивают хозяев. Для этого им приходится снижать интенсивность размножения.

Другая стратегия заключается в том, чтобы максимально размножиться, а когда хозяин умрет, перейти к другому. Преимущество той или другой стратегии зависит от стабильности окружающей среды. Если паразит может «предвидеть», что популяция хозяина будет стабильна и будет существовать миллионы лет, то убивать его ни в коем случае не надо. Если же высока вероятность каких-то катастроф, которые в любом случае сведут популяцию хозяина к нулю, то его нужно использовать как можно быстрее и передвигаться к другой популяции. Надо сказать, что некоторые вирусы эволюционируют таким образом, чтобы сочетать обе эти стратегии.

В ходе эволюции у вирусов появились и другие способы выживания. Они могут встроить свой геном в клетку хозяина и таким образом жить. Однако когда что-то плохое угрожает его существованию, вирус активируется, выходит из своего полусонного состояния, убивает хозяина и переходит к другому. Вообще говоря, в ходе эволюции победили именно те паразиты, которые умеют сочетать названные две стратегии. Это как умение правильно распределять свои ставки в казино. И очень важно понимать, что гибель хозяина или его тяжелое состояние ни в коем случае не является чем-то выгодным для паразита. Это побочный эффект его деятельности.

Вирусы и эволюция

Размножение вирусов, как правило, не сулит ничего хорошего индивидуальным организмам. Хотя, с другой стороны, вирусы могут стимулировать иммунитет. Были даже попытки вылечить рак при помощи заражения вирусами. Но в целом в ходе эволюции паразиты и вирусы играют огромную роль, без них не было, нет и не будет никакой жизни. И вся история жизни — это история совместной эволюции взаимодействия паразитов с хозяином. И увеличение сложности защиты хозяев, совершенствование иммунной системы было бы невозможно без постоянного взаимодействия с паразитами. В частности, можно математически показать, что возникновение многоклеточных организмов стимулируется во многом именно защитой от вирусов. Многоклеточность становится выгодной тогда, когда клетки атакуются вирусом: выгодно, когда одна клетка принимает на себя удар и при помощи механизмов программируемой клеточной смерти может себя убить и избавить других от вируса. И многие другие приспособления, которые существуют у клеточных организмов, связаны либо с защитой от вирусов, либо с генетическим материалом, который хозяин получает от вируса.

Можно привести следующий пример. Есть довольно знаменитый фермент под названием теломераза — это тот фермент, который обеспечивает стабилизацию наших хромосом, как бы следит за тем, чтобы они не становились короче. Это совершенно необходимо для выживания организма, и активность этого фермента связана как со старением, так и с раком. И изначально, на заре становления эукариот, эта самая теломераза была не чем иным, как обратной транскриптазой, которая у ранних эукариот входила в состав одного из мобильных генетических элементов. И нужно всегда помнить, что наш собственный геном где-то на две трети или чуть меньше состоит из остатков мобильных генетических элементов. Большинство людей полагают, что это бесполезный мусор, но их так много, что многие из них используются для всяких нужд. Таким образом, эволюция хозяев никогда не свободна от паразитов и очень многое от них берет.

Эволюция и классификация вирусов

В 1971 году великий американский ученый Дэвид Балтимор предложил классифицировать вирусы в зависимости от типа геномной нуклеиновой кислоты — ДНК или РНК. Тип вируса, согласно этой классификации, определяет цикл его размножения. Но в природе эти классы распределены очень неравномерно. Если мы посмотрим, какие виды вирусов заражают разные организмы, получится интересная картина. У бактерий и архей подавляющее большинство — это вирусы, содержащие двуцепочечную ДНК. А у эукариот существенно преобладают РНК-вирусы, которых существует просто фантастическое разнообразие. Причины этих различий очень интересны, но хорошо понятны только в немногих случаях. Например, большие ДНК-содержащие вирусы не могут распространяться в растениях, они там не выживают и присутствуют только в водорослях. У высших растений их место занимают РНК-содержащие вирусы. Вот это понятие ниши как раз и определяет, по-видимому, различия в распространении вирусов. Но это не всегда можно точно понять.

Эволюция иммунитета

Говорить об эволюции иммунитета можно очень долго, но важно понимать некоторые очень важные вещи. Все знают, что репликация генетического материала основана на комплементарности нуклеиновых кислот. И, соответственно, важные системы иммунитета тоже основаны на этом принципе. В частности, можно взять кусок РНК, и он годится для распознавания. Это могучее оружие против чужого, паразита, в частности вирусных геномов. Но где взять эту уникальную защитную нуклеиновую кислоту? Из генома самого паразита. Это можно сделать разными путями. Например, у эукариот, как правило, происходит нарезание генома РНК-вируса на мелкие кусочки, и потом часть этих кусочков используется для того, чтобы узнать уникальное место в геноме паразита и разрушить его при помощи фермента нуклеазы, который входит в этот комплекс. Это простой и элегантный принцип.

Однако, когда инфекция проходит, этот процесс прекращается, а вакцинации не происходит. И следующий шаг заключается в том, чтобы обеспечить вакцинацию. Именно это делает система CRISPR. Она платит за это довольно большой сложностью и возможностью аутоиммунных реакций. Но тем не менее она хорошо приспособлена к тому, чтобы запоминать информацию о паразите. Она включает элементы чужого генома в собственную ДНК — это и есть основной принцип функционирования системы CRISPR. И этот мощный принцип заключается в том, чтобы использовать комплементарность нуклеиновых кислот, тот же принцип репликации, для того чтобы отделять чужое от своего и разрушать его. Это способ, который используется всеми организмами. Второй способ заключается в том, что осуществляется узнавание своего и чужого при помощи специфических белков — это то, что делает наша иммунная система, применяя рецепторы на клетках, которые узнают вирус, и растворимые антитела. В общем, весь путь иммунитета в глобальном смысле — это узнавание своего и чужого, защита своего и уничтожение чужого. И в процессе эволюции это осуществляется огромным количеством различных способов.

В перспективе полное уничтожение вирусов не является ни необходимым, ни возможным. Но вот уничтожение человеческих болезней, которые ими вызываются, таких как натуральная оспа и полиомиелит, — это уже существующая реальность и понятная цель. Это вирусы, которые являются тупиком эволюции и в то же время убивают хозяина — их действительно можно и нужно устранить. Против основных вирусных болезней есть хорошие вакцины, за исключением быстроменяющихся вирусов, таких как грипп или ВИЧ. В остальных случаях вакцины работают вполне хорошо. Много исследований ведется в области таких быстро и непредсказуемо меняющихся вирусов. Ученые пытаются понять, как предсказать эволюцию этих вирусов в микромасштабах и получить эффективные вакцины. Окончания этих работ ждать еще рано. Большая проблема заключается не столько во вновь возникающих вирусах, сколько в приходящих из разных далеких мест, таких как вирус Зика.

Источник: ПостНаука.

Вирусы: виды, устройство и способы заражения клетки

Антибиотики и бактерии: как формируется устойчивость

Механизмы войны бактерий

Избыток иммунитета

Дополнительно:

Расширение белковой вселенной продолжается. 

Эпидемии, изменившие ход истории. 

Просто о сложном: CRISPR/Cas 

Эксперимент Ленски.